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Mapeamento de genes: Mayo Clinic encontra novos fatores de risco para doenças neurodegenerativas
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JACKSONVILLE, Flórida, 7 de junho de 2012 — Com o uso de métodos novos e eficazes para entender as origens de distúrbios neurodegenerativos, tais como a doença de Alzheimer, pesquisadores da Clínica Mayo de Jacksonville, na Flórida, estão defendendo a tese de que essas doenças são causadas principalmente por genes que são ativos demais ou não suficientemente ativos, e não por mutações genéticas nocivas.
ALERTA SOBRE VÍDEO: Video-entrevista da pesquisadora Nilufer Ertekin-Taner discutindo o estudo estão disponíveis aquí.
Na edição online de 7 de junho do jornal PLoS Genetics, eles relatam que algumas centenas de genes, dentro de quase 800 amostras de cérebros de pacientes com a doença de Alzheimer ou outros distúrbios passaram por alterações nos níveis de expressão de genes, que não resultaram de neurodegeneração. Muitas dessas variantes eram provavelmente a causa.
"Agora entendemos que a doença provavelmente se desenvolve a partir de variantes de genes que exercem efeitos modestos na expressão dos genes e que também são encontradas em pessoas saudáveis. Mas, algumas variantes — elevando a expressão de alguns genes, reduzindo os níveis de outros — se combinam para produzir o tumulto perfeito que leva à disfunção", diz a principal pesquisadora do estudo, a neurologista e neurocientista da Clínica Mayo Nilufer Ertekin-Taner.
"Se pudermos identificar os genes ligados à doença, que são ativos demais ou inativos demais, poderemos ser capazes de desenvolver novos alvos de medicamentos e terapias", ela diz. "Esse poderia ser o caso de doenças neurodegenerativas e também de doenças em geral", ela afirma.
Ertekin-Taner diz que nenhum outro laboratório realizou um estudo da expressão dos genes do cérebro em tal extensão como o conduzido pelos pesquisadores da Clínica Mayo de Jacksonville.
"A novidade — e a utilidade — de nosso estudo é o grande número de amostras do cérebro que examinamos e a forma com que as analisamos. Os resultados demonstram a contribuição significativa dos fatores genéticos que alteram a expressão dos genes do cérebro e aumentam os riscos de doença", ela explica.
Essa forma de análise de dados mede os níveis de expressão dos genes, ao quantificar a quantidade de ácido ribonucleico (ARN) produzido no tecido, e faz a varredura do genoma de pacientes, para identificar variantes genéticas que se associam a esses níveis.
Os pesquisadores da Mayo mediram o nível de 24.526 transcritos (ARN mensageiro) de 18.401 genes, usando tecido de autópsia cerebelar de 197 pacientes de doença de Alzheimer e de 177 pacientes com outras formas de neurodegeneração. Os pesquisadores confirmaram então os resultados, examinando o córtex temporal de 202 pacientes com doença de Alzheimer e de 197 pacientes com outras patologias. A diferença entre essas amostras é que, enquanto o córtex temporal é afetado pela doença de Alzheimer, o cerebelo é relativamente poupado.
Dessas análises, os pesquisadores identificaram mais de 2.000 marcadores de expressão alterada nos dois grupos de pacientes, que eram comuns entre o cerebelo e o córtex temporal. Alguns desses marcadores também influenciaram riscos de doenças humanas, sugerindo que contribuem para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas e outras doenças, independentemente de sua localização no cérebro.
Eles identificaram "hits" (achados da pesquisa) originais de expressões para marcadores genéticos de riscos de doenças, que incluíram paralisia supranuclear progressiva, doença de Parkinson e doença de Paget, além de confirmar outras associações conhecidas para lupo, colite ulcerativa e diabetes do tipo 1.
"A expressão alterada dos genes do cérebro pode ser ligada a uma diversidade de doenças que afetam todo o corpo", explica a neurologista da Mayo.
Eles compararam, então, seus dados de eGWAS (expression-based Genome Wide Association Study — estudo de associação genômica baseada em expressão) com seus GWAS na doença de Alzheimer, conduzidos pelo Consórcio de Genética da Doença de Alzheimer, que tem financiamento federal, para testar se alguns do genes de risco já identificados promovem a doença através de expressão alterada.
"Descobrimos que vários genes já ligados à doença de Alzheimer alteraram, de fato, a expressão genética, mas também descobrimos que muitas das variantes no que chamamos de zona cinza do GWAS — genes cuja contribuição à doença de Alzheimer era incerta – também estavam influenciando os níveis de expressão no cérebro", diz Nilufer Ertekin-Taner. "Isso nos oferece novos candidatos a genes de risco para explorar", afirma.
"Esse é um método eficaz para o entendimento das doenças", ela diz. "É possível encontrar novos genes que contribuem para o risco de doenças, bem como novas vias genéticas. E também pode nos ajudar a entender a função de uma grande quantidade de genes e outros reguladores moleculares no genoma que está implicado em doenças muito importantes", afirma.
O estudo foi financiado em parte por verbas dos Institutos Nacionais de Saúde e pelo Centro de Pesquisa da Doença de Alzheimer da Mayo. Todos os resultados são disponibilizados à comunidade científica.
São coautores do estudo os médicos Fanggeng Zou, Ph.D.; High Seng Chai; Curtis Younkin; Mariet Allen; Steven Younkin, M.D., Ph.D.; e Minerva Carrasquillo, Ph.D., que também forneceu genótipos para o GWAS da doença de Alzheimer da Mayo; Dennis Dickson, M.D.; Julia Crook, Ph.D.; Shane Pankratz, Ph.D.; Neill Graff-Radford, M.D.; e Ronald Petersen, M.D., Ph.D.
Para mais informações sobre tratamento da doença de Alzheimer e outros distúrbios neurodegenerativos na Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, contate o departamento de Serviços Internacionais pelo telefone 904-953-7000 ou envie um email para intl.mcj@mayo.edu.
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