• By Kevin Punsky

Pesquisadores da Mayo Clinic desenvolvem estratégia para combater esclerose amiotrófica lateral e demência frontotemporal de origem genética

August 14, 2014

Possível biomarcador descoberto para monitorar progressão e terapia das doenças

JACKSONVILLE, Flórida — Pesquisadores da Clínica Mayo e do Instituto de Pesquisa Scripps, na Flórida, desenvolveram uma nova estratégia terapêutica para combater o fator de risco genético mais comum dos distúrbios neurodegenerativos esclerose lateral amiotrófica (ELA ou doença de Lou Gehrig) e a demência frontotemporal(DFT). Na edição de 14 de agosto do jornal Neuron, os pesquisadores relataram a descoberta de um possível biomarcador para rastrear a progressão da doença e a eficácia das terapias.

The C9ORF72 mutation leads to the production of abnormal proteins, referred to as “c9RAN proteins”, that accumulate in neurons and form inclusions. Depicted here are inclusions composed of poly(GP) c9RAN proteins in the cerebellum of a c9FTD/ALS case. In our study, we show that these poly(GP) proteins are also detected in cerebrospinal fluid (CSF) of c9ALS patients, suggesting that poly(GP) proteins in CSF may eventually provide a direct means to measure a patient’s response to experimental drugs that block c9RAN protein production.

As proteínas Poly(GP) c9RAN se acumulam no cérebro dos pacientes com c9DFT/ELA e são detectadas no líquido raquidiano. A mutação do C9ORF72 leva à produção de proteínas anormais, conhecidas como proteínas c9RAN, que se acumulam nos neurônios e formam inclusões. Tratadas aqui como inclusões compostas de proteínas poly(GP) c9RAN no cerebelo de um caso c9DFT/ELA. Em nosso estudo, mostramos que essas proteínas poly(GP) também são detectadas no líquido cerebroespinhal (LCE) de pacientes, sugerindo que as proteínas poly(GP) no LCE podem, com o tempo, fornecer meios diretos para medir a resposta de uma paciente a drogas experimentais que bloqueiem a produção da proteína c9RAN.

Os cientistas desenvolveram um composto de molécula pequena para interromper os processos celulares anormais, causados por uma mutação do gene C9ORF72. A descoberta veio no rastro de descobertas anteriores de pesquisadores da Mayo, de que a mutação do C9ORF72 produz uma sequência genética repetitiva incomum, que causa o acúmulo de RNA anormal nas células do cérebro e da medula espinhal.

Embora acúmulos de proteínas tóxicas sejam correlacionadas à neurodegeneração há algum tempo, essa nova estratégia tem como foco o RNA anormal, que se forma antes das proteínas tóxicas nos distúrbios relacionados ao C9ORF72 (c9DFT/ELA).

“Nosso estudo mostra que o RNA tóxico, produzido em pessoas com a mutação c9DFT/ELA, é, de fato, um alvo viável para medicamento,” afirma o co-pesquisador sênior do estudo, o PhD Leonard Petrucelli, um neurocientista molecular, na Clínica Mayo, da Flórida.

O composto, que foi testado em modelos de cultura celular do tipo c9DFT/ELA, se ligou e bloqueou a capacidade do RNA de interagir com outras proteínas essenciais, impedindo, dessa forma, a formação de acúmulos de RNA tóxico e “proteínas c9RAN”, que resultam de um processo chamado translação de repetição associada a não- ATG (RAN).

Os pesquisadores também descobriram que as proteínas c9RAN, produzidas pelo RNA anormal, podem ser medidas no líquido da espinha dos pacientes de ELA. Os pesquisadores agora avaliam se essas proteínas também estão presentes no líquido espinhal de pacientes diagnosticados com DFT. Embora a ELA afete principalmente os neurônios motores, levando à deficiência na mobilidade, fala, deglutição e função respiratória e apesar da DFT afetar regiões do cérebro que dão suporte à função cognitiva mais alta, alguns pacientes têm sintomas dos dois distúrbios.

O desenvolvimento de um biomarcador, prontamente acessível, para a mutação c9DFT/ELA pode ajudar no diagnóstico desses distúrbios e possibilitar o rastreamento do curso da doença nos pacientes. E, além disso, pode fornecer uma via mais direta para avaliar a resposta a tratamentos experimentais, diz o coautor do estudo Kevin Boylan, diretor médico do Centro de ELA da Clínica Mayo de Jacksonville, o único centro de ELA com certificado de excelência na Flórida.

Por exemplo, uma diminuição nos níveis das proteínas c9RAN em resposta ao tratamento iria sugerir que a droga está alcançando um efeito desejado.“O potencial da descoberta desse biomarcador é muito estimulante, apesar de estarmos apenas no início do desenvolvimento de tal teste”, diz o diretor.

Como a ELA é normalmente fatal, em um período de dois a cinco anos após o diagnóstico, e a DFT é uma doença para a qual não há tratamento eficaz atualmente, essas importantes descobertas oferecem a possibilidade de se ter melhor diagnóstico e tratamento para até 40% de todos os pacientes com ELA familiar (herdada) e para até 25% dos pacientes com DFT familiar, diz Boylan.

“Um dos aspectos mais estimulantes desses estudos tem sido, na minha opinião, a colaboração perfeita entre nossos institutos de biociências da Flórida, a Scripps e a Mayo”.

“Nossa expertise coletiva, na área da biologia e da química, tornou possível essa pesquisa, diz o outro dos principais pesquisadores do estudo", o professor de química da Scripps, na Flórida, Mathew Disney.

Disney e seu grupo estudaram a estrutura do RNA que resultou da mutação do C9ORF72 e, então, projetaram as pequenas moléculas iniciais. A equipe da Mayo desenvolveu os modelos de células derivadas de pacientes para testar os compostos. As duas equipes trabalharam juntas para mostrar que o modo de ação do agente principal fosse direto no RNA tóxico.

O estudo foi financiado por verbas dos Institutos Nacionais de Saúde/Instituto Nacional do Envelhecimento (01GM097455, R01AG026251, P50AG016574); dos Institutos Nacionais de Saúde/National Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Acidente Vascular Cerebral (R21NS074121, R21NS079807, R21NS084528, R01NS088689, R01NS063964, R01NS077402, R01NS050557, da ARRA Award (RC2-NS070-342, P01NS084974); do Instituto Nacional dos Serviços de Saúde Ambiental (R01 ES20395); e do Departamento de Defesa (ALSRP AL130125).

Para mais informações sobre tratamento da esclerose lateral amiotrófica (ELA ou doença de Lou Gehrig) e a demência frontotemporal (DFT) na Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, contate o departamento de Serviços Internacionais pelo telefone 1-904-953-7000 ou envie e-mail para [email protected]. Para mais informações em português, visite mayoclinic.org/portuguese/.

###

Sobre a Mayo Clinic
Completando 150 anos de serviços à humanidade em 2014, a Mayo é uma das principais clínicas mundiais, dedicada à atenção médica, pesquisa e educação para pessoas em todas as etapas da vida. Não tem fins lucrativos. Para mais informações, acesse 150years.mayoclinic.org ou newsnetwork.mayoclinic.org/.

CONTACTO: Guta Bacelar, 305-598-0125, [email protected]

Please login or become a member to post a comment.

The C9ORF72 mutation leads to the production of abnormal proteins, referred to as “c9RAN proteins”, that accumulate in neurons and form inclusions. Depicted here are inclusions composed of poly(GP) c9RAN proteins in the cerebellum of a c9FTD/ALS case. In our study, we show that these poly(GP) proteins are also detected in cerebrospinal fluid (CSF) of c9ALS patients, suggesting that poly(GP) proteins in CSF may eventually provide a direct means to measure a patient’s response to experimental drugs that block c9RAN protein production.