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Equipo liderado por investigadores de Mayo Clinic identifica la llave maestra para la proteína cancerígena HER2
ROCHESTER, Minnesota: El Herceptin ha sido promovido como un fármaco prodigioso para las mujeres con cáncer de mama HER2 positivo, una agresiva forma de la enfermedad que es alimentada por la producción excesiva de la proteína HER2. Empero, no todas estas pacientes responden al medicamento, y muchas de las que sí lo hacen desarrollan resistencia con el transcurso del tiempo.
Un equipo liderado por investigadores de Mayo Clinic ha encontrado una manera prometedora de eludir este obstáculo: identificaron un pequeño sitio en la proteína HER2, que le permite formar la llave molecular que desencadena la cascada de eventos que convierte las células normales en cancerosas. Los investigadores demostraron que la alteración de este sitio puede detener el crecimiento de las células del cáncer de mama, incluso con mayor eficiencia que los medicamentos actualmente utilizados. El estudio se publica en la Revista del Instituto Nacional del Cáncer.
“Este estudio es el primero en investigar las secuencias específicas de la dimerización del HER2 como un posible objetivo para el tratamiento del cáncer”, afirma la autora principal del estudio, Dra. Ruth Lupu, profesora de patología experimental y medicina de laboratorio, y de bioquímica y biología molecular en Mayo Clinic. “Este descubrimiento podría ser útil no sólo para el cáncer de mama sino también para otros cánceres con niveles anormales de HER2, como los cánceres de ovario, estómago y próstata”.
Uno de cada cinco cánceres de mama es HER2 positivo, lo que significa que tienen copias excesivas del gen HER2, producen demasiada cantidad de la proteína HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) o ambas cosas. Los receptores como el HER2 están situados en la superficie celular en forma inactiva, y se activan solamente al aparearse entre ellos o con otros miembros de la familia proteica. Estos apareamientos crean una especie de llave molecular que abre canales de comunicación hacia la célula, lo que estimula la proliferación y el crecimiento. Cuando hay demasiado HER2, las proteínas se aparean incluso cuando no deben, y esto envía un constante flujo de señales indicando a la célula que crezca sin control.
El descubrimiento del HER2 y su rol en el cáncer de mama ha llevado al desarrollo de varios tratamientos que se centran específicamente en su capacidad de transformar a las células. En conjunto, el trastuzumab (conocido comercialmente como Herceptin), el pertuzumab y el cetuximab han extendido significativamente la vida de las mujeres con cáncer de mama HER2 positivo; sin embargo, ninguno de los tratamientos se ha centrado específicamente en la capacidad de las células HER2 de unirse entre sí o con otras proteínas, un esencial primer paso en el crecimiento tumoral.
La hipótesis de la Dra. Lupu es que la activación del HER2 ocurre por medio de un “sitio funcional”, una sección de la proteína que es la responsable final del apareamiento entre proteínas iguales o con otras proteínas de la misma familia de receptores. Si dicho sitio existiera, entonces su bloqueo desactivaría al HER2, deteniendo el crecimiento tumoral y la metástasis. La Dra. Lupu y sus colegas estudiaron la secuencia de la proteína HER2 y encontraron una región que parecía estar involucrada en la dimerización.
Los investigadores introdujeron una serie de deleciones en esta región, y finalmente se centraron en una sección que contenía sólo una breve secuencia de 16 aminoácidos, las unidades básicas de las proteínas. Demostraron que, a diferencia del HER2 típico, una proteína mutante que carecía de esta breve secuencia no era capaz de transformar una célula normal en una cancerosa. Más importante aún, cuando añadieron esta proteína mutante a células de cáncer de mama HER2 positivo, probaron que el crecimiento de estas células se detenía, en oposición a la propia composición molecular que las hacía agresivas. Al mismo tiempo, trataron células HER2 positivas con los fármacos trastuzumab, pertuzumab y cetuximab, y encontraron que la mutante HER2 obtuvo mejores resultados que los tres tratamientos dirigidos al HER2.
“Nuestro estudio demuestra que esta secuencia proteica es un objetivo farmacológico”, afirma la Dra. Lupu. “Centrarse en esta secuencia podría tener un impacto mucho más amplio que el de otros fármacos disponibles en la actualidad, porque no sólo se altera el HER2, sino que se interrumpe la dimerización de HER2 entre sí y con miembros de la misma familia. Como resultado, este método podría bloquear muchas de las distintas vías por las que las señales que causan cáncer son enviadas hacia la célula”.
La Dra. Lupu y sus colegas están ahora trabajando para confirmar la actividad antitumoral de la mutante HER2 en modelos animales relevantes, un paso necesario antes de que la investigación pueda pasar a la etapa de ensayos clínicos. Asimismo, están investigando otros fármacos — como agentes miméticos, anticuerpos dirigidos y pequeñas moléculas — que podrían específicamente bloquear este sitio, responsable del potencial oncogénico del HER2.
Los coautores del trabajo son: Dra. Barbara Schroeder, Mayo Clinic; Javier Menéndez, Instituto Catalán de Oncología; Dra. Susan Peirce, Emory University Medical School; Dr. Luciano Vellón, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires; Adriana Papadimitropoulou, Laboratorio de Biología Molecular e Inmunobiotecnología, Hellenic Pasteur Institute; y Dra. Ingrid Espinoza, University of Mississippi Medical Center.
El trabajo fue financiado por el Comando de Equipamiento e Investigación Médica del Ejército de los Estados Unidos de América (W81XWH-06-1-0686).
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