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El SIDA y su amenaza para los pulmones: misterio resuelto
Desde la década de los años 80, la neumonía por pneumocystis (PCP, por sus siglas en inglés) ha infectado a miles de pacientes con VIH y SIDA. Durante casi tres décadas, el médico internista de Mayo Clinic, Dr. Andrew Limper, ha investigado esta misteriosa y generalmente mortal infección. A lo largo del camino, el médico ha desarrollado mejores tratamientos para los pacientes y salvado vidas, sin dejar nada por hacer en su afán por crear una vacuna que cure la infección.
Todo empieza con problemas respiratorios, fiebre y tos seca, que si se dejan sin examinar, permiten que se disemine la infección y derive en más cantidad de tejido pulmonar dañado y muerte. A mediados de la década de los años 80, los médicos de todo el país no se explicaban cómo era posible que una infección pulmonar de rápida manifestación provocase insuficiencia respiratoria y muerte en los pacientes con SIDA. La culpable era la neumonía por pneumocystis, considerada rara hasta ese momento.
El Dr. Andrew Limper, quien entonces era médico residente en Mayo Clinic de Rochester, Minnesota, despertó un enorme interés por las enfermedades pulmonares en el momento oportuno. “En ese entonces había muchos pacientes en el hospital con VIH y SIDA… Atendí varios casos”, recuerda el Dr. Limper, quien recién se había graduado del Colegio de Medicina de la Universidad de Illinois en Peoria. “El asunto me interesó mucho”.
El SIDA desató señales de alarma y puso en marcha nuevas investigaciones. El organismo causante de la neumonía por pneumocystis había sido malinterpretado: se lo había considerado producto de un parásito durante mucho tiempo, pero en 1988 se lo identificó como un hongo. A fines de la década de los años 80, los Centros para Control y Prevención de Enfermedades reconocieron a la neumonía por pneumocystis como el momento decisivo en el que el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), subyacente en el SIDA, deviene en la enfermedad.
Exploración de las infecciones de neumonía por pneumocystis
En la actualidad, el Dr. Limper, médico internista que ostenta el título de Profesor Walter y Leonore Annenberg de Medicina Pulmonar en Mayo Clinic y dirige el laboratorio para defensa pulmonar, infección y fibrosis, se ha ubicado en el podio mundial gracias a sus investigaciones sobre la neumonía por pneumocystis. Viaja a conferencias para exponer sobre las causas de la infección y enfatizar la apremiante necesidad de diagnosticarla pronto. En 2011, fue el primer autor de una declaración emitida por la Sociedad Torácica Americana respecto al diagnóstico y tratamiento de las infecciones micóticas.
El Dr. Limper y sus colegas han explorado las infecciones de la neumonía por pneumocystis, especialmente su desarrollo y los daños pulmonares que ocasionan, en busca de tratamientos farmacológicos nuevos y más seguros que neutralicen a los hongos sin hacer daño al huésped. La mayor parte de las investigaciones es en animales, pero se hacen estudios correlacionales en muestras de tejido pulmonar de seres humanos infectados con neumonía por pneumocystis. El médico dice que su equipo probablemente lleve a ensayos clínicos una vacuna experimental, en cuestión de tres a cinco años.
La terapia farmacológica más comúnmente empleada es la combinación antibiótica de trimetoprima y sulfametoxazol porque ambos eliminan las bacterias causantes de varias infecciones. No obstante, a menudo estos fármacos se sustituyen por antibióticos menos eficaces debido a la alta tasa de reacciones alérgicas de los pacientes con SIDA al sulfametoxazol, basado en las sulfamidas. Los pacientes con neumonía por pneumocystis moderada a grave reciben un corticosteroide, conjuntamente con la combinación de trimetoprima y sulfametoxazol.
“La neumonía por pneumocystis en algún momento fue la principal causa de muerte entre las personas con VIH y/o SIDA, pero ahora la mayoría de casos puede prevenirse o tratarse”, explica el Dr. Limper, coinventor de un arreglo de rápida aplicación para el diagnóstico de la infección. “La clave para sobrevivir la neumonía por pneumocystis es recibir pronto el tratamiento. Es una infección sumamente grave que cobra la vida de 20 a 50 por ciento de quienes la contraen”.
El problema continúa
Desgraciadamente, el tratamiento para la infección de la neumonía por pneumocystis todavía no se ha difundido ampliamente a todos los sectores de la comunidad médica y, por ello, llegan pacientes infectados a Mayo Clinic.
“Estamos muy conscientes sobre esta infección en las prácticas médicas de Mayo Clinic”, dice el Dr. Limper. “Sin embargo, otras instituciones a menudo nos remiten pacientes oncológicos bajo quimioterapia, con trasplante o algún tipo diferente de problema; pero simultáneamente con la remisión, los pacientes ya están desarrollando la infección porque no recibieron ninguna profilaxis. Es más fácil tomar una pastilla a diario para evitar la infección que terminar en alguna unidad de cuidados intensivos”.
Si bien el VIH y el SIDA desencadenaron en la década de los años 80 intensa investigación sobre la neumonía por pneumocystis, la enfermedad ha hecho notar lentamente su presencia en los pacientes con compromiso inmunitario, como es el caso de los receptores de órganos trasplantados y de quienes reciben quimioterapia para el cáncer. En los pacientes con SIDA, la infección puede gestarse durante varias semanas antes de enfermarlos gravemente, mientras que en los pacientes con cáncer y trasplante se presenta rápido.
“Cuando un paciente se encuentra bajo inmunosupresión, los pulmones son blancos posibles para infecciones. La razón es que todos respiramos varias veces al día”, añade. “Si se aplanase un pulmón, la superficie obtenida sería grande, aproximadamente del tamaño de una cancha de ráquetbol (12 metros o 40 pies por 6 metros o 12 pies). Eso significa que hay mucho aire que entra y sale, lo que permite a cualquier organismo infeccioso presente en el aire ingresar al pulmón”.
Desde parásitos protozoarios a hongos ascomicetos
La neumonía por pneumocystis probablemente ha existido desde hace miles de años, explica el Dr. Limper. Sin embargo, poco se sabía al respecto hasta el año 1909, cuando el científico brasileño Carlos Chagas la aisló en los pulmones de los conejillos de Indias que servían para estudiar la enfermedad del sueño. Poco después, se la descubrió en una colonia de ratas utilizada en investigaciones, y luego los médicos holandeses la observaron en humanos durante la Segunda Guerra Mundial. Después de la guerra, los niños mal nutridos de toda Europa fueron víctimas de la infección.
Durante mucho tiempo se creyó que la causa era un parásito protozoario de la sangre o un tipo de levadura. Finalmente en 1988, un equipo dirigido por el Dr. Jeffrey C. Edman de la Universidad de California en San Francisco realizó la secuenciación de una pequeña porción de su ARN y clasificó la especie como hongos ascomicetos, que producen esporas sexuales en sacos, igual que las levaduras.
“Los científicos todavía desconocen el reservorio natural, pero saben que probablemente se encuentra en el aire”, aclara el Dr. Limper. “En la naturaleza se han encontrado pruebas de que eso ocurre… En manzanares y en tierra fértil. No obstante, se cree que el hongo solo puede crecer dentro de un huésped mamífero vivo, como el ser humano. Además, se cree que sobrevive gracias a que nos infecta a todos durante la infancia, cuando uno puede despejarla; pero ante una deficiencia inmunitaria, la persona puede contraer la infección”.
Búsqueda de un tratamiento
El médico dice que probablemente más de 90 por ciento de los niños pequeños ha tenido exposición al hongo por jugar afuera y que éste les provocó tal vez un brote corto de tos y catarro, pero quedó latente, en espera de una oportunidad para surgir.
“Es una infección singular”, dice el Dr. Limper. “Es un organismo que ha aprendido a coexistir largo tiempo, porque infecta a gente con sistema inmunitario normal durante la infancia, sin matarla. A pesar de que esa probablemente sea una buena táctica de supervivencia para un parásito u hongo, en las últimas dos décadas esto se ha convertido en un problema debido a la gran cantidad de pacientes con inmunosupresión”.
Gracias a los esfuerzos del Dr. Limper, los científicos ahora saben mucho respecto al ciclo de vida del hongo, opina la Dra. Eva M. Carmona Porquera, colega del médico en el Departamento de Neumología y Cuidados Críticos de Mayo Clinic. “El laboratorio del Dr. Limper ha identificado y caracterizado muchos genes que regulan el ciclo de vida y la pared celular del organismo pneumocystis. Antes de esos estudios, no había mucha información sobre la biología del ciclo de vida del pneumocystis debido a la imposibilidad de hacer cultivo con el organismo”, añade la doctora.
“No es posible hacer cultivo con el pneumocystis proveniente de pulmones humanos”, explica el Dr. Limper. “Esa es una de las razones por la que esta investigación ha sido lenta. No obstante, se observó que era factible hacer cultivo con el pneumocystis de ratas y ratones; eso permitió hacer muchas pruebas en animales con mucha más rapidez que en los humanos, aunque no hayan sido en placas de Petri”.
La investigación del laboratorio del Dr. Limper se ha enfocado en dos interrogantes fundamentales: ¿Por qué y cómo mueren las personas con neumonía por pneumocystis, y qué se puede hacer para evitar la muerte? El médico subraya que la respuesta a la segunda pregunta debe empezar por un pronto diagnóstico.
“Es preciso administrar un fármaco antimicótico para intentar librarse del hongo, pero si la intención es impedir que el paciente requiera un respirador y evitarle la muerte, entonces también hay que suprimir la inflamación”, dice el Dr. Limper. “Eso significa que los pacientes con inmunosupresión necesitan recibir también medicamentos como prednisona u otro corticosteroide, porque eso realmente reduce la inflamación que deriva en lesiones pulmonares y muerte”.
“Lo que se ha descubierto es que un paciente con inmunosupresión carece del nivel normal de glóbulos blancos necesario para realmente eliminar al hongo, y en su lugar, es el sistema inmunitario innato el que entra en acción”, añade. “Eso desencadena mucha inflamación de forma inespecífica en el intento por librarse del hongo, pero la inflamación realmente destruye la función pulmonar”.
Las últimas alternativas de tratamiento
Las últimas alternativas de tratamiento, que incluyen el trabajo del equipo del Dr. Limper respecto a una posible vacuna, surgieron a raíz de la aplicación de técnicas moleculares empleadas en los roedores del estudio sobre la biología celular del hongo. El equipo del Dr. Limper se concentra en la pared celular, o membrana plasmática, tanto de la forma trófica del pneumocystis como de su forma quística de mayor tamaño. El Dr. Limper descubrió que la última está mayoritariamente compuesta por proteínas glicosiladas, conocidas como beta glucanos, que son las causantes de la rigidez de la pared celular durante el ciclo de vida del organismo.
El Dr. Limper y sus colegas fueron los primeros en identificar el gen encargado de la síntesis de los beta glucanos, descubrimiento que apunta hacia posibles blancos para trastornar el crecimiento de los hongos y la dispersión de la infección en los pulmones. El médico dice que los beta glucanos también estimulan fuertemente a la inflamación.
Los investigadores oncológicos vigilan estrechamente los esfuerzos del Dr. Limper, dice el Dr. Edward B. Leof, quien ostenta el título de Profesor Familia de Erivan K. Haub para Investigación Oncológica. “El Dr. Limper aborda dudas fundamentales y traslacionales en dos áreas específicas: las interacciones del huésped y el patógeno con las respuestas durante la infección de la neumonía por pneumocystis, así como la fibrosis pulmonar”, añade.
Todo esto empezó hace casi treinta años, cuando el director del laboratorio de Mayo Clinic para investigación pulmonar financiado por los Institutos Nacionales de Salud, Dr. William J. Martin II, mejor conocido como “Bill”, se percató sobre la curiosidad de un residente suyo. “Me sugirió ir al laboratorio e intentar descubrir qué hace el pneumocystis”, recuerda el Dr. Limper. “Empecé en 1987 y esto se convirtió en mi principal interés y pasión para el resto de la vida”.
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