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Cables pelados: la batalla contra la EM
Igual a los ladrones que entran a robar, cuando la esclerosis múltiple (EM) ataca al sistema nervioso central, deja un rastro con las pruebas del robo y del daño al cerebro. Similar a lo difícil que es evaluar toda la extensión del robo hasta empezar a buscar pistas en cada uno de los cuartos, la EM también ha sido un reto para los investigadores científicos que han tenido que buscar en diferentes áreas del cerebro para evaluar qué y cuánto se ha perdido, así como para determinar cuán valiosos son los artículos y si es posible reponerlos.
La EM no puede definirse de una sola forma, pero los últimos estudios han aclarado la variabilidad entre las etapas, los subtipos y los pacientes.
Al echar a perder las vías de comunicación entre el cerebro y el cuerpo, la EM también puede dañar la capacidad de caminar, hablar, comer y hasta pensar. La raíz del problema es la alteración de las señales nerviosas que parece derivar del daño sufrido por la vaina de mielina que envuelve a las fibras nerviosas… situación muy parecida a la de un cable pelado que no conduce bien la electricidad.
Desde hace un siglo y medio que la EM fue diagnosticada por vez primera, su complejidad ha dejado perplejos e intrigados a médicos e investigadores. Si bien la EM ahora afecta a aproximadamente 2,3 millones de personas en todo el mundo, hasta el momento todavía se desconoce su causa, no es posible predecir la evolución de la enfermedad y tampoco existe curación. El diagnóstico y el tratamiento también son complicados debido a que no existe una prueba de diagnóstico única. No obstante, los científicos de Mayo Clinic, entre ellos la Dra. Claudia Lucchinetti, directora de neurología en Mayo Clinic de Rochester (Minnesota), esperan resolver esos misterios.
Observaciones sobre las primeras etapas de la enfermedad
Desde 1995, el programa de investigación de la Dra. Lucchinetti ha intentado entender las lesiones causadas por la EM y lo que impulsa su avance a fin de desarrollar tratamientos eficaces contra ella.
La doctora empezó a recolectar y analizar biopsias de las lesiones cerebrales por EM de pacientes que todavía no habían sido diagnosticados con la enfermedad. “La singularidad de esos pacientes era que se los examinaba debido a un tumor o algo más que requería una biopsia para excluir otro diagnóstico”, explica la doctora.
Con más de 900 muestras tisulares de EM recolectadas hasta la fecha, la colección de la Dra. Lucchinetti es la mayor en su tipo de todo el mundo y ha brindado una visión incomparable sobre las primeras etapas de la EM, así como de su desarrollo posterior.
Las muestras permitieron a la Dra. Lucchinetti establecer cuatro tipos de lesiones de la EM y darles nombre. “Creíamos que las lesiones de la EM se formaban de manera similar en los diferentes pacientes, pero nuestro trabajo plantea la presencia de vías tisulares distintas en los diferentes subgrupos de pacientes”, dice la Dra. Lucchinetti. Más aún, los hallazgos plantean que las lesiones de los pacientes no cambiaron de subtipo con el transcurso del tiempo, sino que mantuvieron un patrón constante.
La revelación de que las diferencias entre las lesiones no dependían de la etapa, sino del paciente, provocó un cambio importante en el campo. “Parece que explicó un poco la tremenda variabilidad observada en los pacientes respecto a su evolución clínica, resultado clínico, pronóstico y respuesta al tratamiento”, declara la Dra. Lucchinetti.
Estos decisivos resultados publicados en los Anales de Neurología del 2000 ayudaron ese mismo año a arrancar el Proyecto para Lesiones de la EM, iniciativa para investigación a nivel internacional dirigida por la Dra. Lucchinetti y financiada por la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple y los Institutos Nacionales de Salud.
Los pacientes del estudio regresaron a Mayo Clinic años después para una valoración cognitiva detallada y algunos estudios de seguimiento por imágenes. “Es una forma de examinar cómo las primeras etapas de la enfermedad pueden alterar lo que ocurre años después”, apostilla la Dra. Lucchinetti.
El equipo de la doctora asimismo demostró que la corteza cerebral está implicada en la EM. En el año 2010, estos científicos publicaron un estudio transformador en la Revista de Medicina de Nueva Inglaterra que ofrecía pruebas contundentes respecto a que la corteza cerebral podría ser la primera área contra la cual apunta la EM y, por tanto, también la primera zona afectada.
Los resultados revelaron que también se presentaba marcada inflamación en las primeras etapas del proceso de la enfermedad. Pese a que la inflamación es transitoria en las etapas tardías de la enfermedad, la Dra. Lucchinetti demostró su continua relevancia y la importancia de descubrir tácticas que vayan dirigidas contra el proceso inflamatorio de la esclerosis múltiple.
Mejores estudios por imágenes y modelos de la enfermedad
El trabajo de la Dra. Lucchinetti también ayuda a desarrollar mejores biomarcadores en las imágenes y modelos para la EM. “Uno de los mayores retos ha sido la necesidad de modelos animales que imiten satisfactoriamente la enfermedad en los seres humanos. Todo lo que aprendemos con los modelos animales debe concordar con las lesiones en los humanos”, acota la Dra. Lucchinetti.
El Dr. Charles Howe, investigador en neurología de Mayo Clinic en Rochester (Minnesota) ha trabajado estrechamente con la Dra. Lucchinetti, usando modelos animales experimentales para estudiar cómo el sistema inmunitario daña las fibras nerviosas —conocidas como axones— e identificar dianas terapéuticas y tácticas para enfrentar tales daños.
Uno de los distintivos de la EM, que es visible en las imágenes por resonancia magnética (IRM), es la desmielinización, la misma que ocurre cuando se pela la vaina de mielina que protege a las fibras nerviosas del sistema nervioso central. La lesión del axón subyace a la pérdida de funcionalidad que experimentan los pacientes, y por décadas los expertos supusieron que la desmielinización era la única culpable; pero el Dr. Howe demostró que la desmielinización solo predispone a los axones a lesionarse, y actualmente investiga varias moléculas que podrían estar involucradas en el daño a los axones desmielinizados.
“Nos enfocamos en cómo proteger a los axones para prevenir el avance, puesto que una vez perdido el axón, no hay vuelta atrás”, explica el Dr. Howe.
Esto marca una nueva dirección en la investigación sobre la EM y el equipo actualmente examina la función de una célula inmunitaria llamada CD8+. Muchos fármacos para la EM se basaron en otro tipo llamado células CD4+, sobre las que se sospechaba que desempeñaban un rol importante en la disfunción neurológica, pero el Dr. Howe cuestionó ese concepto.
“El problema de los pacientes con medicamentos para prevenir o reducir la desmielinización es que muchos todavía siguen en fase progresiva”, afirma el doctor.
El Dr. Howe empleó un modelo animal más completo que abarcaba ambos tipos de células inmunitarias (CD4+ y CD8+) y cuyo creador fue el Dr. Moses Rodríguez, investigador emérito de Mayo que continúa estudiando terapias para remielinizar (reparar y remplazar la mielina perdida). Gracias al modelo más completo, el Dr. Howe demostró que las células CD8+ también son culpables de las deficiencias funcionales y de las lesiones sufridas por los axones.
Uno de los últimos proyectos del Dr. Howe es la creación de un biobanco de neuronas y oligodendrocitos (células que producen mielina) desarrollados en el laboratorio a partir de las células madre neuronales de los pacientes con esclerosis múltiple.
“El objetivo es desarrollar ahora mismo axones humanos en una caja de laboratorio con el fin de probar terapias para protegerlos”, explica el Dr. Howe. Además, cuando estén disponibles las terapias para trasplante de células madre, los pacientes rápidamente podrán acceder a sus células depositadas.
Los doctores Howe y Lucchinetti también colaboran en investigaciones que implican someter a estrés a las neuronas, los axones y los oligodendrocitos para luego usar sus subproductos metabólicos como posibles biomarcadores clínicos que permitan entender la patología, encontrar dianas terapéuticas y personalizar el tratamiento.
Otro científico se ha concentrado en desarrollar mejores técnicas para la obtención de imágenes. El neurólogo pediátrico, Dr. Jan-Mendelt Tillema, ha estudiado la EM y otras enfermedades desmielinizantes en los niños. Si bien apenas 3 a 5 por ciento de los casos de EM aparecen durante la infancia, las lesiones en los pacientes pediátricos son mucho menos demarcadas en la IRM, lo que hace particularmente difícil el diagnóstico. Esa fue la razón por la que el Dr. Tillema y el fallecido Dr. Istvan Pirko trabajaban juntos en el desarrollo de técnicas por imágenes avanzadas que pudieran ser útiles para pacientes tanto pediátricos como adultos.
Con los resultados de la Dra. Lucchinetti sobre la implicación cortical en la EM como punto de partida, los doctores Pirko y Tillema se enfocaron también en afinar las herramientas para el procesamiento de las imágenes con el fin de detectar mejor las primeras lesiones corticales, debido a que no suelen ser visibles en las IRM habituales. “Actualmente, se subestima la implicación cortical y con las técnicas por imágenes disponibles apenas se puede detectar una de cada cinco lesiones”, señala el Dr. Tillema. A fin de continuar parte del trabajo dirigido por el Dr. Pirko, el Dr. Tillema junto al Dr. John Port aplican herramientas para procesar las imágenes a fin de personalizar mejor las terapias y encontrar maneras de medir el avance.
Al mirar hacia adelante, la Dra. Lucchinetti y sus colegas en Mayo Clinic continuarán enfocándose en cómo limitar la discapacidad progresiva, una de las principales causas de los problemas que los pacientes con EM enfrentan. Bajo el reconocimiento de la EM como una enfermedad compleja y multifacética que requiere de una metodología multidimensional, el equipo de Mayo Clinic fijó los siguientes objetivos ambiciosos: descubrir los primeros biomarcadores diagnósticos; diseñar mejores métodos para imágenes y animales modelo; así como crear terapias dirigidas que finalmente pongan freno a esta enfermedad.
“Lentificar el avance es la clave de la investigación sobre la EM y es el centro de los esfuerzos investigativos de Mayo; continuaremos adoptando una metodología colaborativa, pluridisciplinaria y basada en equipos para abordar esta necesidad importante y aún no atendida de nuestros pacientes”, concluye la Dra. Lucchinetti.
-Angela Pirisi
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