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El enemigo de mi enemigo
Desde hace mucho tiempo, el sarampión ha sido nuestro enemigo; pero después de algunas modificaciones, se puede transformar en un arma contra el cáncer de ovario.
René Maleski supo que algo andaba mal cuando la joven tecnóloga que le hacía la ecografía del abdomen de repente se detuvo y salió de la sala en llanto. La tecnóloga regresó después de pocos minutos para informarle que debía ver al radiólogo ese mismo día y que, probablemente, lo mejor sería que su marido la acompañara. Esa misma tarde, Maleski se topó cara a cara con una nueva realidad: la exploración pélvica mostraba tumores que abarcaban los ovarios, subían por la aorta e invadían los ganglios linfáticos… tenía cáncer de ovario en etapa tres.
En cuestión de días, esta madre de cinco niños se encontraba en la mesa de operaciones y los médicos laboriosamente le extraían uno a uno los tumores. Luego, soportó 18 horas de quimioterapia y, por un tiempo, eso fue suficiente; pero en el transcurso de apenas dos años, el cáncer reapareció.
“Sentí una gran decepción y me di cuenta que probablemente moriría a causa del cáncer”, dice Maleski.
Fue entonces cuando el médico le sugirió intentar algo extravagante: una inyección con virus del sarampión. Maleski no vaciló, porque como a ella le preocupaba comer sano, mantuvo una lucha mental con la quimioterapia y la idea de “introducir toxinas fuertes en su cuerpo” a propósito; por lo tanto, estaba dispuesta a intentar todo con tal de evitar más quimioterapia.
Maleski es una de cientos de pacientes que han recibido virus para eliminar el cáncer en más de 25 ensayos clínicos diferentes de Mayo Clinic. Al momento del diagnóstico, los niveles de CA-125 (biomarcador estándar del cáncer de ovario) eran de 1600. Mientras estuvo en el ensayo del sarampión, esos niveles descendieron a 4 (se considera normal todo lo que está por debajo de 35). Estos impresionantes resultados surgen de los estudios de Mayo de casi un cuarto de siglo y son los programas más antiguos de terapia vírica en el mundo.
La recarga del virus
A principios del siglo XIX, los científicos por primera vez sospecharon una conexión entre la remisión del cáncer y los virus, al observar que algunos pacientes con cáncer inesperadamente entraban en remisión después de un brote de gripe o de varicela. Sin embargo, no ha sido tarea fácil tomar un virus potencialmente mortal y al que los médicos han intentado erradicar por todos los medios para convertirlo en terapia. En las décadas de los años 50 y 60, los investigadores hicieron varios intentos e inyectaron una amplia variedad de virus de tipo salvaje, obteniendo a veces resultados esperanzadores; pero en las décadas de los años 70 y 80, los avances en la radiación y en la quimioterapia hicieron parecer innecesarios los estudios sobre ese tipo de alternativas terapéuticas contra el cáncer.
Después de transcurrir algunas décadas, ahora los científicos se percatan de que si bien los métodos convencionales logran curar algunos tipos de cáncer, muchos otros todavía quedan sin curación. Se anticipa que este año en Estados Unidos morirán más de 600 000 personas a consecuencia del cáncer, o sea más de 1600 por día.
“Sabemos que a fin de mejorar las cosas, hay que pensar diferente y contemplar otros ángulos, y una manera de lograrlo es con la revisión de los antiguos conceptos acerca de los virus para eliminar el cáncer. Los virus han existido desde hace miles de años y han sobrevivido a la evolución gracias a que dominan la capacidad de eliminar con mucha eficacia a las células humanas. El principio detrás de la terapia vírica es de tomar este poder destructivo y aprovecharlo para atacar específicamente a las células cancerosas, sin sacrificar a las normales”, explica la Dra. Eva Galanis, directora del Departamento de Medicina Molecular en Mayo Clinic.
Los virus son engañosamente simples: apenas son una maraña de material genético encerrada dentro de una cáscara proteica. A fin de sobrevivir, los virus deben adherirse a la superficie de una célula viva, forzar su ingreso y secuestrar a la maquinaria celular para reproducirse, antes de saltar desde esa célula a otras e infectarlas. Como resultado de este proceso, las células cancerosas atraen naturalmente a muchos virus debido a que crecen y se reproducen más rápido que otras células. Las células cancerosas también suelen sobreexpresar receptores que los virus usan para acceder subrepticiamente a la célula, lo cual las convierte en huéspedes aún más atractivas.
Sin embargo, el equipo de medicina molecular de Mayo Clinic no desea infectar a los pacientes de cáncer con una versión salvaje y potencialmente mortal de un virus. Afortunadamente, los años de investigación han mejorado mucho el entendimiento de la biología viral y los avances en varias técnicas de laboratorio han hecho posible manipular a los virus para que sean más leves, más seguros y también más eficaces.
El virus del sarampión y el cáncer de ovario fueron elegidos como medio y objetivo, respectivamente, hace más de una década por el Dr. Stephen Russell, que llegó a Mayo desde la Universidad de Cambridge para establecer el Programa de Medicina Molecular, que más tarde se convirtió en el Departamento de Medicina Molecular. Los resultados del estudio preclínico fueron publicados por la Dra. Kah Whye Peng de Mayo y la realización de los ensayos clínicos posteriores quedó a cargo de la Dra. Galanis. En su forma natural, el virus del sarampión puede ocasionar graves daños, como fiebre alta, tos seca, ronchas en todo el cuerpo y, en casos raros, hasta la muerte; pero mientras más tiempo crece el virus en el laboratorio, menos proclive se vuelve a provocar enfermedades. Por ello, un tipo domesticado del virus, la cepa Edmonston B, ha servido para vacunar sin peligro contra el sarampión a millones de niños.
El Dr. Russell creó la nueva generación del virus del sarampión, con la ayuda de David Dingli, quien en ese entonces era estudiante de doctorado en investigación. A fin de ver si las versiones manipuladas de esta cepa debilitada todavía eran suficientemente fuertes para apuntar contra las células cancerosas y destruirlas, se las inyectó en ratones avatares del cáncer (ratones en los que crecían los tumores ováricos de las pacientes) y se observó una reducción de 80 por ciento en el tamaño de los tumores.
No obstante, para mejorar este método a fin de que beneficie a las pacientes en la práctica clínica, es necesario contar con una gran cantidad de virus, mucho más de lo que los investigadores habitualmente pueden generar en el laboratorio. El Dr. Russell creó, entonces, la propia fábrica productora de vectores de Mayo y contrató al Dr. Mark Federspiel para dirigirla. Hasta la fecha, esta es una de las pocas instituciones académicas del mundo con capacidad de fabricar virus manipulados de grado clínico para uso en pacientes. El Dr. Russel también creó un laboratorio de toxicología y biodistribución, dirigido por la Dra. Kan Whye Peng, para demostrar convincentemente su seguridad en los respectivos animales modelo, antes de probarlos en seres humanos.
“Fue un trabajo en equipo enorme, caro y tedioso, pero demostró que el método es prometedor. Gracias al establecimiento de nuestra propia fábrica productora de vectores y del laboratorio de toxicología viral, pudimos pasar desde el descubrimiento clínico al primer ensayo en humanos en una fracción del tiempo que les habría llevado a otros, incluso a la industria. En nuestro primer estudio, transcurrieron tres años desde la comprobación del principio hasta el tratamiento del primer paciente”, señala la Dra. Galanis.
En ese primer estudio clínico sobre los ovarios, se administró dosis variadas de la cepa Edmonston del virus del sarampión a 21 pacientes con cáncer recurrente que anteriormente recibieron tratamiento intenso. La supervivencia media alcanzada por las pacientes del estudio fue de 12 meses, lo que duplica a la supervivencia media anticipada de 6 meses. Más aún, entre las 37 pacientes con cáncer refractario de ovario tratadas con el virus, la supervivencia media general de quienes recibieron las dosis más altas fue extraordinaria, de 26 a 38 meses. Los investigadores probaron el virus del sarampión para otros tipos de cáncer en el laboratorio y, nuevamente, obtuvieron resultados notables.
“El virus eliminó tumores de cáncer de ovario, glioma, mieloma múltiple, carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, mesotelioma, sarcoma y cáncer de cabeza y cuello en prácticamente todos los modelos probados por el equipo de medicina molecular”, anota la Dra. Galanis.
El grupo de la Dra. Galanis alcanzó recientemente otro logro importante con la activación del primer ensayo humano para hacer llegar a las células madre a su destino en un virus que elimina el cáncer. En el estudio, los investigadores trabajaron en colaboración con el laboratorio de Terapia Celular de Mayo Clinic, dirigido por el científico Dr. Allan Dietz, y usaron una diminuta cantidad del propio tejido graso de las pacientes para generar células madre a las que luego infectaron con el virus del sarampión, antes de administrarlas a mujeres con cáncer de ovario. “Esto representa un avance importante. Las células madre infectadas ayudan al virus a conseguir un ‘aventón’ hasta el sitio del tumor, lo que mejora su forma de llegada al destino y las protege contra el sistema inmunitario. De tener éxito, esto podría cambiar drásticamente la forma de administrar virus en pacientes oncológicos”, apostilla la Dra. Galanis.
Más municiones
Muchos investigadores creen que los virus que eliminan al cáncer, oficialmente conocidos como virus oncolíticos, pueden representar uno de los avances más importantes en el tratamiento contra el cáncer. Cuando estos virus destruyen las células cancerosas, liberan cientos de nuevas partículas virales infecciosas para aniquilar al resto del tumor; simultáneamente, las células infectadas secretan unas sustancias químicas, llamadas patrones moleculares asociados al peligro, que son moléculas que desencadenan la respuesta inmunitaria contra el tumor. La capacidad de eliminar directamente al cáncer y de reclutar a las células inmunitarias para unirse a la lucha significa que los virus conllevan el potencial de triunfar en el tratamiento del cáncer avanzado, en el que otras terapias han fracasado.
Últimamente, la Dra. Galanis y sus colegas empezaron a explorar maneras de reforzar esa respuesta inmunitaria ante el cáncer y combinaron al virus del sarampión con el anticuerpo anti PD-1, el cual da rienda suelta al sistema inmunitario y es el ingrediente fundamental de ciertos fármacos como el pembrolizumab o el nivolumab. Los investigadores demostraron que esta combinación de terapia vírica e inmunoterapia mejora considerablemente la supervivencia en ratones con tumores cerebrales cancerosos. Prosiguieron luego a probar una variedad de genes diferentes que promueven la inmunidad en muchos tipos distintos de cáncer. En el otoño de este año, el grupo empezará con el primer ensayo clínico de fase 1 para probar uno de estos virus manipulados del sarampión (en este caso, el que transporta al gen para la proteína NAP que activa a los glóbulos blancos) en pacientes con metástasis de cáncer de mama.
Una duda que los futuros ensayos abordarán es si la respuesta inmunitaria despertada por el virus puede, a su vez, hacer más eficaces a los métodos convencionales. “Existen informes sobre casos de pacientes que no tuvieron mucho éxito con la quimioterapia ni con la radiación, pero después de recibir la terapia vírica, esos mismos tratamientos repentinamente surtieron efecto en ellos. Además, igual que ha ocurrido con otras tácticas de inmunoterapia, hemos descubierto que pese al avance de la enfermedad en los pacientes, su vida es más larga de lo que, de otra manera, se esperaría”, observa la Dra. Galanis.
Por su parte, René Maleski respondió notablemente bien al virus del sarampión; sin embargo, pocos meses después de terminado el ensayo, los niveles de CA-125 volvieron a ubicarse en la zona de peligro. “Fue sumamente frustrante para mí. Continuaría recibiendo el virus si pudiera, pero la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) limitó el tratamiento del estudio a este ensayo de seis meses”, expresa. Por ello, Maleski se somete ahora a más ciclos de quimioterapia, los cuales están funcionando mejor que nunca. En el último análisis, el CA-125 estaba en 11.
Aunque todavía es pronto para saber, algún día la terapia vírica servirá no solamente como tratamiento adyuvante, sino también como alternativa a las terapias actuales. Al compararla frente a los estragos de la quimioterapia y la radiación, Maleski dice que los efectos secundarios de la terapia vírica fueron “nada”. La única queja que tuvo fue de sentir distensión abdominal durante uno o dos días; otras pacientes presentaron síntomas parecidos a los de la gripe, como un poco de fiebre o dolor de cabeza. Hasta el momento, la mayoría de los participantes en ensayos para terapias víricas tenían un cáncer mucho más avanzado, por lo que la Dra. Galanis desea probar este método en quienes se encuentran en un punto anterior del tratamiento, a fin de determinar si esto también mejora su calidad de vida comparado con la quimioterapia. El programa de la doctora actualmente lleva a cabo un ensayo aleatorio de fase II en pacientes con cáncer de ovario recurrente que compara frente a frente al virus del sarampión con la quimioterapia.
La Dra. Galanis cree que en el transcurso de los siguientes tres a cinco años, los ensayos continuos de la terapia vírica pueden derivar en la aprobación de varios productos diferentes de terapia vírica para el tratamiento del cáncer. “El objetivo final, obviamente, es mejorar la probabilidad de curación de los pacientes con cáncer. Tenemos un largo camino por recorrer, pero creo que ya hemos avanzado bastante y me siento muy optimista”, añade.
La FDA ya aprobó la primera terapia vírica, el fármaco Imlygic, para tratar el melanoma terminal en piel y ganglios linfáticos. La base de datos ClinicalTrials.gov de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) actualmente menciona más de 75 ensayos clínicos que prueban una colección de virus oncolíticos manipulados, tales como el sarampión, el herpes, la estomatitis vesicular, el adenovirus, el VIH y la viruela. Maleski dice que si se le brinda la oportunidad, gustosa se anotará para otra infusión vírica.
“Estos ensayos clínicos ofrecen alternativas y brindan esperanza”.
– Marla Vacek Broadfoot, junio de 2017
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