La tecnología que descubrió el anticuerpo podría también identificar otras enfermedades autoinmunes.

ROCHESTER, Minnesota: Los científicos de Chan Zuckerberg (CZ) Biohub, Mayo Clinic y la Universidad de California en San Francisco (UCSF), descubrieron mediante tecnología avanzada una enfermedad autoinmune que parece afectar a los hombres con cáncer de testículo.

Con el nombre de “encefalitis paraneoplásica vinculada a cáncer de testículo”, la enfermedad provoca graves síntomas neurológicos en los hombres y los hace perder progresivamente el control de las extremidades, los movimientos oculares y, en algunos, casos el habla. La enfermedad empieza con un tumor en el testículo, que parece provocar el ataque del sistema inmunitario al cerebro. Los pacientes afectados, generalmente, están mal diagnosticados o no tienen diagnóstico, motivo por el cual se retrasa la administración del tratamiento adecuado.

En un estudio publicado en la Revista de Medicina de Nueva Inglaterra, los científicos identificaron, mediante una variación de la “tecnología programable para exposición de fagos”, un biomarcador único y sumamente específico para la enfermedad. Su versión refinada de esta tecnología permite hacer una detección simultánea de más de 700 000 dianas para autoanticuerpos en todas las proteínas humanas.

Con este poderoso medio, los investigadores de la UCSF evaluaron el líquido cefalorraquídeo de un hombre de 37 años con antecedentes de cáncer de testículo y síntomas neurológicos debilitantes, como vértigo, desequilibrio y habla arrastrada. La tecnología de fagos mejorada identificó autoanticuerpos dirigidos contra la proteína KLHL11 (proteína tipo Kelch 11), descubierta en los testículos y en ciertas partes del cerebro.

Se correlacionó y validó estos resultados con otras muestras más de pacientes de Mayo Clinic. Además de identificar la causa de esta misteriosa enfermedad neurológica, los resultados enseñan a usar este biomarcador proteico como examen diagnóstico para los hombres con cáncer de testículo vinculado a encefalitis paraneoplásica.   

“El Laboratorio de Neuroinmunología de Mayo Clinic tiene una larga trayectoria de descubrimiento de biomarcadores y, a través de la unión del mayor repositorio de especímenes biológicos del mundo que es el biobanco de Mayo Clinic con las tecnologías avanzadas que se desarrollan e implementan en UCSF y CZ Biohub continúa con esta tradición. Gracias a este trabajo conjunto, nuestras organizaciones pueden descubrir biomarcadores con mayor rapidez”, comenta el Dr. Sean Pittock, neurólogo de Mayo Clinic y autor corresponsal del estudio.

El Dr. Pittock es director del Laboratorio de Neuroinmunología de Mayo Clinic y ostenta el título de Director Marilyn A. Park y Dr. Moon S. Park del Centro para Esclerosis Múltiple y Neurología Autoinmune.

Del cuarto oscuro al descubrimiento

El Laboratorio de Neuroinmunología de Mayo Clinic anualmente realiza exploraciones para enfermedades neurológicas autoinmunes en alrededor de 150 000 pacientes y lo hace mediante la aplicación de especímenes biológicos de pacientes (suero y líquido cefalorraquídeo) a cortes finos de tejido cerebral de ratones. Algunos pacientes con enfermedades neurológicas autoinmunes albergan anticuerpos que se adhieren a los tejidos con un patrón de tinción específico.

Hace aproximadamente 20 años, los científicos de Mayo identificaron por primera vez un patrón de tinción que recibió el apodo de “resplandores”, porque dentro de un cuarto oscuro y bajo el microscopio, las muestras del paciente parecían estrellas que brillaban tenuemente en el cielo nocturno, explica el Dr. Pittock. El paciente masculino sufría de ataxia, compuesta por mala coordinación, movimientos oculares involuntarios y cambios en el habla; luego, se descubrió que tenía cáncer de testículo.

En el transcurso del tiempo, en ocasiones, el laboratorio de Mayo ha identificado este patrón de resplandores y las historias clínicas de los pacientes han sido iguales, o sea, de ataxia y cáncer de testículo; pero el patrón ha sido débil y fácil de pasar por alto, además de que la diana para un autoanticuerpo no ha dejado de ser escurridiza.

Un equipo de UCSF dirigido por el Dr. Joe DeRisi, bioquímico y copresidente de Chan Zuckerberg Biohub, y por el Dr. Michael Wilson, neurólogo y miembro del Instituto Weill para Neurociencias de UCSF, elaboró una versión a medida de la tecnología para fagos que, según la muestra de un paciente, identificó a la KLHL11 como la diana para la encefalitis paraneoplásica relacionada con cáncer de testículo. Esta tecnología para fagos mejorada desarrolla aún más el trabajo iniciado en el laboratorio del Dr. Stephen Elledge, en la Escuela de Medicina de Harvard.

El esfuerzo en colaboración informado en el nuevo trabajo estuvo encabezado por los primeros autores, Dra. Caleigh Mandel-Brehm, investigadora posdoctoral en UCSF, y Dr. Divyanshu Dubey, neurólogo y médico de laboratorio de Mayo Clinic. Los análisis se llevaron a cabo con especímenes biológicos de otros 12 hombres con historiales médicos similares. Todos mostraron resultados positivos para autoanticuerpos dirigidos contra la KLHL11.

Gracias a esta firma del biomarcador, ahora se ha diagnosticado enfermedad paraneoplásica en 37 pacientes y los científicos creen que se la diagnosticará en muchos más. 

“El presente estudio es la punta del iceberg, pues sabemos que más enfermedades autoinmunes paraneoplásicas esperan ser descubiertas y hay más gente a la que ayudar”, dice el Dr. DeRisi.

“En aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes con causas paraneoplásicas o autoinmunes para encefalitis, todavía hay que identificar una proteína que sirva de diana. Al desarrollar más el trabajo del laboratorio del Dr. Elledge, esperamos acometer el problema con esta tecnología para encontrar anticuerpos y, de esa manera, añadir más enfermedades a las ya conocidas para ayudar a pacientes y familiares a obtener un diagnóstico con mayor rapidez”, afirma el Dr. Wilson. 

Implicaciones del estudio

Los médicos que crean que un paciente tiene este tipo de encefalitis paraneoplásica ahora pueden trabajar con Mayo Clinic en la exploración de la KLHL11. “Es muy importante diagnosticar pronto a los pacientes. Cuando se diagnostica pronto, se puede empezar la administración de medicamentos inmunosupresores y cuanto antes se previene el daño, también antes se detiene el avance de la enfermedad y mayor es la probabilidad de mejoría clínica en la vida del paciente”, anota el Dr. Dubey.

En una evaluación epidemiológica incluida en el estudio, la prevalencia de la encefalitis por KLHL11 en el condado de Olmsted (Minnesota), lugar donde se encuentra la sede de Mayo Clinic en Rochester, fue de casi 3 por cada 100 000 hombres. Por lo tanto, la KLHL11 es uno de los biomarcadores más comunes de encefalitis autoinmune descubierto en el condado de Olmsted y, probablemente, en el resto de Estados Unidos y otros países.

Otros autores que participaron en el estudio por parte de Mayo Clinic son Thomas Kryzer, la Dra. Vanda Lennon y el Dr. Andrew McKeon. Los coautores por parte de UCSF son el Dr. Brian O'Donovan, la Dra. Baouyen Tran, Sara Vázquez, Hannah Sample, Kelsey Zorn, Lillian Khan, el Dr. Ian Bledsoe y el Dr. Samuel Pleasure.

El estudio contó con el apoyo del Proyecto Epidemiológico de Rochester (financiado por el Instituto Nacional del Envejecimiento), de Chan Zuckerberg Biohub, de la Fundación Rachleff, del Programa Marcus de Innovación en la Medicina de Precisión de UCSF, del Centro para Diagnósticos de Precisión de Nueva Generación (financiado por la Fundación Sandler y la Fundación William K. Bowes Jr.), del premio al Desarrollo del Científico Clínico con Mentor del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidente Cerebrovascular, del Centro para Esclerosis Múltiple y Neurología Autoinmune de Mayo Clinic y del premio del Instituto Weill para Innovación en Neurociencias de UCSF.

El señor Kryzer y los doctores DeRisi, O'Donovan, Dubey, Mandel-Brehm, Lennon, McKeon, Pittock y Wilson informan que tienen pendiente la patente de los autoanticuerpos contra KLHL11 como biomarcador de la encefalitis paraneoplásica relacionada con cáncer de testículo.

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