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Discovery’s Edge: Mal funcionamiento de las mitocondrias
Dentro de todas y cada una de las diminutas células corporales, hay docenas y centenas de mitocondrias aún más pequeñas. Estos orgánulos (órganos pequeños) convierten a los alimentos ingeridos en energía… o al menos eso es lo que deberían hacer; sin embargo, en algunas personas, la situación es muy diferente. En Estados Unidos, todos los años nacen 800 bebés con algún tipo de enfermedad mitocondrial heredada. Cualquier órgano puede verse afectado, sea el cerebro, los músculos, el corazón, el hígado, los nervios, los ojos, los oídos o los riñones, y a cualquier edad.
Los trastornos mitocondriales no solo son debilitantes y potencialmente mortales, sino que imitan a muchas otras enfermedades y, por lo tanto, son notoriamente difíciles de diagnosticar. Además, como son el producto de un conjunto de errores innatos del metabolismo que ocurren con muy poca frecuencia, tampoco son fáciles de estudiar.
No obstante, los estudios pertinentes han mostrado que hasta en personas nacidas con mitocondrias sanas pueden presentarse alteraciones. De hecho, la disfunción mitocondrial suele esconderse detrás de otras afecciones, tales como las enfermedades de Huntington y de Alzheimer, la distrofia muscular e incluso el autismo.
Evolución conjunta
Los investigadores de Mayo Clinic emplean una gama de métodos investigativos para entender y predecir el impacto del mal funcionamiento de las mitocondrias a fin de ayudar a los pacientes. Este artículo trata sobre cuatro de estos científicos y sus respectivos esfuerzos investigativos. Las mitocondrias no solamente nos dotan de energía, sino que son el centro de la comunicación intracelular y de la respuesta ante el estrés. Además, ayudan a determinar qué células deben crecer y cuáles deben morir. Por último, generan la mayor parte del calor corporal y, por lo tanto, también merecen nuestro agradecimiento cuando soplan los vientos nórdicos.
En la sede de Mayo Clinic en Minnesota, la Dra. Eugenia Trushina dirige un laboratorio que investiga la dinámica mitocondrial dentro del cerebro.
Las células tienen muchos tipos de orgánulos, pero las mitocondrias son especiales por su evolución a partir de bacterias que llegaron a vivir simbióticamente dentro de células de mayor tamaño, lo cual para nuestro último provecho, hace que las unas cambien a las otras. “Debido a que las mitocondrias originalmente eran una especie aparte, su comportamiento es muy singular”, explica la científica.
A esto se suma el hecho de que tienen su propio ADN. La mitocondria envía a su núcleo instrucciones codificadas con ADN y viceversa. Para complicar el asunto aún más, si bien la célula tiene solamente un núcleo con un genoma, también tiene muchas mitocondrias y cada una de ellas lleva varias copias genómicas, pero estas normalmente varían dentro de una célula. Entonces, una misma persona podría tener algunos genomas mitocondriales sanos y otros defectuosos, además de que la proporción de mitocondrias afectadas podría ser distinta en las diferentes células.
Entender la lógica con muestras de pacientes
“Por el momento, es muy difícil para algunos pacientes con enfermedades genéticas raras encontrar finalmente una respuesta para la afección que padecen. Intentamos ampliar las opciones de esas persona”, explica el Dr. Devin Oglesbee, codirector del Biobanco para Enfermedades Mitocondriales de Mayo Clinic, inaugurado en el año 2009.
En el biobanco se depositan muestras derivadas de la sangre de una gran cantidad de pacientes y de sus familiares (gente con y sin trastornos mitocondriales), junto con información despersonalizada de los donantes, como edad, sexo, diagnóstico y medicamentos. Cada una de las muestras se mantiene en una bóveda a temperatura bajo cero hasta que un investigador la solicita, bien sea meses, años o incluso décadas después. A este esfuerzo contribuyen tanto la Clínica para Enfermedades Mitocondriales como el Consorcio Norteamericano para Enfermedades Mitocondriales, que originalmente estuvo encabezado por investigadores de la Universidad de Columbia en Nueva York.
El Dr. Oglesbee nació y se educó en el estado de Oregón, luego se unió a Mayo Clinic como fellow posdoctoral y más adelante se convirtió en codirector del Laboratorio de Genética Bioquímica, el cual se enfoca en la creación de métodos para detectar y controlar errores innatos del metabolismo, incluida la elaboración de pruebas de detección para recién nacidos. Actualmente, él y sus colaboradores utilizan las muestras depositadas para buscar biomarcadores, específicamente metabolitos, que se manifiestan a niveles fuera del rango normal en pacientes con trastornos mitocondriales.
Los metabolitos son pequeños compuestos, como glucosa, lípidos, aminoácidos, etc., que participan en las reacciones químicas que tienen lugar dentro de las células. Básicamente, el ADN produce proteínas y esas proteínas generan metabolitos. Los científicos pueden captar una especie de foto instantánea de los metabolitos en una muestra y compararla con los perfiles de otras muestras. Los biomarcadores son compuestos que sobresalen y pueden servir para detectar y diagnosticar enfermedades, generalmente antes de que aparezcan los síntomas, además de ayudar a identificar los tratamientos más eficaces.
“En Mayo Clinic, tenemos la capacidad de trasformar estos descubrimientos nuevos en marcadores de forma inmediata para los pacientes”, afirma el Dr. Oglesbee. Por ejemplo, ahora existe un análisis clínico para un metabolito llamado factor de diferenciación del crecimiento 15, o GDF 15, que constituye una nueva flecha en la aljaba para evaluar pacientes con posibles trastornos mitocondriales.
“Estas muestras depositadas también han permitido trabajar mucho en el campo de la medicina regenerativa”, continúa diciendo el Dr. Oglesbee. En uno de esos trabajos, el Dr. Timothy Nelson genera células madre de pacientes con trastornos mitocondriales a fin de identificar terapias que detengan o reviertan el avance de la enfermedad surgida a partir de genes defectuosos.
Estrés y equilibrio energético
Los casos agudos de enfermedad mitocondrial pueden diagnosticarse inequívocamente, pero la mayoría de los niños y los adultos se presentan al pediatra o al médico general con múltiples síntomas complejos que no parecen tener sentido. Como médica de la Clínica para Enfermedades Mitocondriales, la Dra. Eva Morava-Kozicz sabe que hasta llegar a ella, los pacientes generalmente ya han recorrido un camino largo, escabroso y confuso.
“Los niños se debaten entre la vida y la muerte; los adultos, por su parte, sufren enfermedades crónicas e invalidantes que afectan a todos los sistemas y órganos, incluso al cerebro. Esta enfermedad realmente es muy, pero muy injusta”, afirma.
La Dra. Morava se enfoca en la descripción de nuevos trastornos mitocondriales, dentro de los que recientemente se incluyó a una enfermedad relacionada con pérdida auditiva. “Obviamente, me gustaría que el significado de esto fuese que por haberla descubierto, puedo erradicarla” —dice—, pero por ahora, al menos esta combinación particular de síntomas alerta sobre la presencia de un defecto genético y está en desarrollo un método específico de diagnóstico.
La doctora también estudia trastornos del estado de ánimo relacionados con el estrés en ratones con actividad menor de lo normal en el complejo 1 mitocondrial. El complejo 1 es la enzima catalizadora de la primera reacción de respiración mitocondrial, o sea, de la conversión de los alimentos en energía para las células. Su interés en los trastornos del estado de ánimo empezó cuando trataba a una paciente de 16 años que ingresó a un hospital psiquiátrico después de un diagnóstico de trastorno de conversión (ansiedad que se “convertía” en síntomas físicos).
“Es cierto que la paciente sufría de psicosis, pero además, no podía caminar”, recuerda la Dra. Morava.
Debido a que las células musculares y nerviosas necesitan energía en niveles especialmente elevados, los problemas musculares y neurológicos están entre las características comunes de los trastornos mitocondriales y resultó que esta paciente tenía una deficiencia en el complejo 1 para la receptividad a la riboflavina. Después de suplementar este tipo de vitamina B, la paciente se recuperó. Según la Dra. Morava, no es raro que un médico clínico erróneamente llegue a la conclusión de que un trastorno del estado de ánimo lleva al paciente a “creer que tiene un trastorno metabólico”, cuando lo que realmente ocurre es que el trastorno metabólico conduce al trastorno del estado de ánimo.
Antes de unirse a Mayo Clinic, la Dra. Movara, nacida y educada en Hungría, pasó una década en el centro médico de la Universidad de Radboud. Allí empezó a colaborar con un neurocientífico que luego se convirtió en su marido, el Dr. Tamas Kozicz, y ahora ambos trabajan en Mayo Clinic con sus respectivos equipos en el descubrimiento de por qué los ratones con deficiencia en el complejo 1 son más vulnerables al estrés.
Estos ratones solo tienen una disfunción mitocondrial leve, pero cuando se estresan, entre los síntomas clínicos que muestran están los correspondientes a trastornos del estado de ánimo. En concreto, los ratones necesitan equilibrar su consumo de energía porque no tienen suficiente para desperdiciarla por allí; pero cuando están estresados, ese equilibrio se altera y la ansiedad los paraliza.
En la atención de los pacientes, “hay varias intervenciones alimentarias para mejorar la calidad de vida —apostilla la Dra. Morava— y algunos tipos de trastornos metabólicos son tratables”. Evitar tanto factores estresantes como ciertos suplementos puede ayudar, según cuál sea el defecto genético. Algunos medicamentos alivian los síntomas, a diferencia de otros que los empeoran; por ejemplo, los antidepresivos en realidad conllevan efectos secundarios metabólicos y, por lo tanto, pueden exacerbar los síntomas.
Transporte de la energía
Las enfermedades mitocondriales, como las que la Dra. Morava trata, surgen de defectos en los genes de las proteínas mitocondriales. No obstante, debido a que las mitocondrias son guardianes, o puntos críticos de control celular que contribuyen a la salud, su disfunción repercute sobre otros trastornos, desde accidentes cerebrovasculares hasta miocardiopatías o diabetes.
Las mitocondrias son dinámicas: se separan, se juntan y se reubican estratégicamente dentro de las células que sufren estrés metabólico o ambiental. En las células musculares, se interconectan, igual que si fuesen los cables del sistema de distribución eléctrica de una ciudad; en las células nerviosas, se asemejan más a vehículos para transporte de energía que se desplazan por los axones como si fueran autopistas.
A fin de seguir la pista de las mitocondrias durante las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, la Dra. Trushina emplea imágenes de células vivas y reconstrucción microscópica tridimensional de electrones. Estas técnicas pueden compararse con las cámaras que controlan el tránsito, porque siguen a las mitocondrias mientras se desplazan por las células nerviosas para que exista correspondencia entre la demanda y la provisión de energía.
“Una neurona motora puede tener un axón de un metro de largo y las mitocondrias se desplazan desde el cuerpo celular hasta la parte distal del axón para estacionarse en el lugar de la sinapsis, sitio donde se necesita la energía; luego, tienen que desandar el camino y regresar al cuerpo celular para reparación o degradación. Es decir, ¡menuda forma de desplazarse tienen!”, exclama la Dra. Trushina.
Oriunda de Rusia, la Dra. Trushina llegó a Mayo Clinic como estudiante posdoctoral de los mecanismos moleculares de la enfermedad de Huntington. Desde el principio, se topó con un compuesto que había sido destinado para tratar el colesterol alto y tuvo una idea: aunque el compuesto no funcionaba como fármaco para el colesterol, sí protegía a las neuronas de una muerte celular prematura. Debido a que las mitocondrias regulan la muerte celular a través de un evento denominado permeabilización de la membrana mitocondrial externa (también conocido como suicido celular), pensó que quizás las mitocondrias podrían servir como diana terapéutica para enfermedades neurodegenerativas.
Después de controlar el tránsito mitocondrial durante más de una década, la Dra. Trushina y su equipo produjeron halagadores análogos del compuesto neuroprotector original. Estas pequeñas moléculas no solamente reducen los niveles de los viscosos péptidos beta-amiloides que se acumulan en los cerebros de los enfermos de Alzheimer y forman placas en las sinapsis entre células nerviosas, sino que realmente evitan el deterioro cognitivo.
Los síntomas de la enfermedad de Alzheimer aparecen solamente cuando la afección ya ha causado daños irreversibles. Por lo tanto, los médicos clínicos necesitan buenos métodos para establecer antes el diagnóstico y tratamientos eficaces que impidan a las placas amiloides encontrar un punto de apoyo. En su afán por alcanzar esto, la Dra. Trushina crea perfiles de metabolitos en busca de los primeros biomarcadores de disfunción mitocondrial y, al mismo tiempo, pone en ensayos clínicos algunos fármacos contra la enfermedad de Alzheimer.
Puesto que las mitocondrias desempeñan funciones muy importantes en las células, es fundamental para la salud que trabajen óptimamente y su disfunción se relaciona con la mayoría de las enfermedades crónicas, incluido el envejecimiento. Cuando se piensa globalmente en este asunto, “todo converge en las mitocondrias”, opina la Dra. Trushina.
Esa es la razón por la que Mayo Clinic creó el Centro de Atención Mitocondrial, donde investigadores y médicos trabajan conjuntamente a fin de elaborar futuras terapias y métodos de cuidado para los pacientes con afecciones mitocondriales. Además de los investigadores mencionados en este artículo, en el centro también trabajan los codirectores, Dr. Eduardo Chini y Dra. Ralitza Gavrilova, así como el Dr. Ian Lanza que se enfoca en la fisiología mitocondrial, el Dr. Wolfdieter Springer cuyos estudios con fármacos dirigidos incluyen a varias enfermedades relacionadas, como la enfermedad de Parkinson, y el Dr. Joao Passos que investiga la relación de las mitocondrias con las células senescentes y el envejecimiento.
– Megan McKenzie
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