Desde hace tiempo, los investigadores saben que el cáncer no es una sola enfermedad, sino que el término abarca cientos de enfermedades distintas que comparten una misma característica: el crecimiento descontrolado de las células. 

Aunque los científicos normalmente clasifican al cáncer según el lugar donde se origina en el cuerpo (cáncer de mama cuando es en el seno, cáncer de pulmón cuando es en el pulmón, y así sucesivamente), cada vez confían más en las características moleculares para definir categorías menos extensas y de mayor relevancia clínica.  

«El tumor de cada paciente es, de alguna manera, único. La cuestión es encontrar el punto medio entre una clasificación demasiado superficial (que contenga solo pocos grupos grandes y provea a los médicos clínicos información limitada) y una clasificación muy desmenuzada (donde no haya suficientes pacientes en un grupo) para entender cuál será la reacción clínica ni a qué terapias responderán los pacientes», comenta el Dr. Andrew Feldman, patólogo de Mayo Clinic.   

El laboratorio del Dr. Feldman ayuda a redefinir la clasificación de los linfomas de células T, que son parte de un grupo de tumores malignos del sistema inmunitario y suelen ser mortales. A pesar de que el cáncer o el linfoma pueden surgir a partir de las células B y las células T, el linfoma de células T es una enfermedad más rara que corresponde a menos del 15 por ciento de todos los linfomas no de Hodgkin y es menos conocida.  

«Mayo cuenta con un entorno excepcional que facilita el estudio de enfermedades raras. Aquí se pone mucho afán en un gran biobanco que realmente no tiene comparación. Hay también una participación clínica muy activa de los pacientes, a través del Programa Especializado de Excelencia en Investigación (SPORE) para linfoma, que es financiado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés), así como mediante el Centro Oncológico Integral de Mayo Clinic y la participación en grandes consorcios nacionales e internacionales», señala el Dr. Feldman.  

Obviamente, igual que en el cáncer, los linfomas de células T son un grupo diverso y heterogéneo con más de 30 subtipos mencionados por la Organización Mundial de la Salud. 

«No es tan solo una enfermedad rara, sino más bien muchas enfermedades raras, lo que complica y dificulta su caracterización. Como patólogos en ejercicio de la profesión, necesitamos medios de diagnóstico que los diferencien», explica el Dr. Feldman.  

Por ejemplo, al Dr. Feldman le gustaría identificar los subgrupos que se comportan agresivamente a fin de guiar a los médicos clínicos respecto a cómo tratar a un determinado paciente. 

Su equipo se ha enfocado en un subtipo particular de linfoma de células T, conocido como linfoma anaplásico de células grandes. Al examinar a nivel genético los tumores del linfoma anaplásico de células grandes, su equipo descubrió que el sistema para clasificar estos tumores tenía limitaciones. Al principio, la categorización de los tumores del linfoma anaplásico de células grandes se hizo según la presencia o ausencia de una característica genética que consiste en un reordenamiento cromosómico de un gen conocido como ALK. Según el Dr. Feldman, se ha estudiado mucho los tumores con resultado positivo al reordenamiento del ALK, pero poco se entiende de aquellos que dieron negativo al reordenamiento. Por ello, el equipo decidió concentrarse en los tumores negativos a ALK. 

Hasta ahora, los investigadores han identificado varias subclases dentro del grupo negativo a ALK. Dos de esas subclases surgen de reordenamientos cromosómicos en dos genes, el DUSP22 y el TP63, cuyas consecuencias difieren ampliamente. 

Los pacientes con tumores que tienen reordenamiento de DUSP22 responden bien clínicamente, hasta el punto de que algunos médicos han planteado la necesidad de un tratamiento menos agresivo. 

«En realidad, estos tumores son diferentes en casi todos los parámetros analizados», dice el Dr. Feldman. Bajo el microscopio, los tumores exhiben distintivas características morfológicas. 

Además de los reordenamientos en DUSP22, estos tumores menos agresivos contienen alteraciones epigenéticas únicas que alteran la forma como las moléculas celulares leen el genoma, sin cambiar la secuencia del ADN subyacente. Concretamente, el equipo del Dr. Feldman observó alteraciones en un proceso llamado metilación del ADN, que altera cómo se expresan los genes. 

«El resultado es la expresión de muchos genes que normalmente no estarían expresados en los tumores. Aunque todavía estamos trabajando para comprobarlo, creemos que lo que ocurre es que la expresión de estos otros genes se convierte en una diana para el sistema inmunitario», aclara el Dr. Feldman.  

Según explica el Dr. Feldman, el sistema inmunitario de un paciente con cáncer intenta reconocer y eliminar al cáncer mediante la identificación de ciertos aspectos únicos de dicho cáncer y bajo una reflexión como la siguiente: «¡Vaya, vaya! Estas células no deberían estar aquí, de modo que vamos a desalojarlas». El médico considera que aquella metilación del ADN que va mal en los tumores con reordenamientos del DUSP22 podría provocar la expresión de los genes conocidos como antígenos testiculares contra el cáncer (que normalmente solo aparecen en los testículos) y permitir que el sistema inmunitario reconozca al tumor. 

«Eso puede explicar por qué estos pacientes tienden a responder bien y es importante no solo para el pronóstico, sino también porque puede mostrar oportunidades para ciertos tipos de terapias que aumentarían la respuesta inmunitaria de los pacientes cuyos tumores carecen del reordenamiento de DUSP22 y evaden el reconocimiento», opina el Dr. Feldman.  

Según estos y otros resultados, la Clasificación Internacional Consensuada para linfomas acaba de reconocer que el reordenamiento del DUSP22 define un subtipo genético único del linfoma anaplásico de células grandes. Asimismo, la Red Nacional Oncológica Integral incorporó a este subtipo en sus pautas de tratamiento a fin de proveer a los pacientes con reordenamiento de DUSP22 alternativas de terapias menos intensas. 

En cambio, en los pacientes con el otro subtipo definido por el laboratorio del Dr. Feldman, o sea, el reordenamiento cromosómico en un gen llamado TP63, el pronóstico es más aciago. Este gen se relaciona estrechamente con el TP53, que es uno de los genes que más a menudo sufre alteraciones en el cáncer humano. 

El Dr. Feldman descubrió que las proteínas de fusión derivadas del reordenamiento cromosómico del gen TP63 se relacionan con un cáncer más agresivo. En casi todos los pacientes con este subtipo, la quimioterapia inicial fracasa o hay recurrencia del cáncer y mueren poco después. 

«Debido al pronóstico tan malo de estos pacientes, los médicos clínicos pueden tener una idea del comportamiento del tumor y escoger un régimen terapéutico más intenso, o potencialmente considerar ensayos clínicos con sustancias novedosas para quienes no se anticipa que la terapia convencional funcione bien», añade el Dr. Feldman. 

Algunos tumores del linfoma anaplásico de células grandes carecen de las tres alteraciones genéticas y son negativos al reordenamiento de ALK, DUSP22 y TP63. El Dr. Feldman últimamente se ha interesado en la caracterización de estos casos «triple negativo» que, según él, tienen más heterogeneidad. 

«Repito que no es solamente un grupo, sino que incluso dentro de ellos, hay más subgrupos», aclara el Dr. Feldman 

Para esclarecer esta heterogeneidad, el Dr. Feldman y su equipo estudian otros cambios moleculares, aparte de los genéticos. «En Mayo, a esto le llamamos ‘más allá del ADN’», apostilla. 

Esto implica aplicar la tecnología «multiómica» que incorpora la genómica, la transcriptómica o estudio del ARN dentro de la célula, la proteómica o estudio de las proteínas corporales, la epigenómica o impacto ambiental sobre los genes y la metabolómica o estudio de las moléculas pequeñas de los organismos. 

«Gracias a la obtención de nuevos medios más sofisticados, nuestros sistemas de clasificación también están mejor refinados», acota el Dr. Feldman. 

A través de un consorcio internacional llamado «Proyecto para la creación de perfiles moleculares en el linfoma y la leucemia», financiado por el Instituto Nacional del Cáncer y codirigido por Mayo, el equipo del Dr. Feldman trabaja en el desarrollo de un nuevo y mejor sistema de clasificación molecular para el linfoma anaplásico de células grandes. 

«El análisis con todas estas ‘ómicas’ nos permite hacer una disección de las subclases y de la biología de las diferencias entre estos tumores, con el propósito de mejorar más la clasificación y el desarrollo de terapias novedosas», concluye.   

 — Dra. Marla Broadfoot 

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