El regalo de un descubrimiento

Joel Streed

El regalo de un descubrimiento

6 julio 2017

Gracias a la generosidad de los pacientes participantes en estudios, al financiamiento de los benefactores y a la dedicación de los investigadores de Mayo, quienes ahora padecen colangitis esclerosante primaria pueden mirar hacia un futuro más brillante.

Es una enfermedad despiadada y de nombre difícil: colangitis esclerosante primaria.

En alrededor del 50 por ciento de los pacientes, la primera señal de un problema es el resultado anormal de un examen hepático. El 50 por ciento restante ya lidia con cansancio, ictericia, comezón y dolor abdominal debido al daño hepático. Además, la colangitis esclerosante primaria no es la única enfermedad crónica que la mayoría de estos pacientes padece, pues entre el 70 y el 80 por ciento de ellos también sufre de enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerativa más comúnmente.

La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad crónica que afecta a aproximadamente 1 de cada 10 000 personas y padecerla aumenta el riesgo de cáncer de colon, conductos biliares y vesícula biliar. Según los datos recolectados por la Red Unida para la Compartición de Órganos, el 6 por ciento de todos los trasplantes de hígado en Estados Unidos se deben a la colangitis esclerosante primaria, pese a lo rara que es la afección en general.

Además, ni siquiera el trasplante logra siempre erradicar la enfermedad.

“Según qué datos se miren, alrededor del 20 por ciento de los pacientes con colangitis esclerosante primaria que se someten a un trasplante exitoso vuelven a contraer la enfermedad después del mismo. Hay recurrencia y eso indica algo, pero todavía no descubrimos qué es”, comenta el Dr. Nicholas F. LaRusso, Profesor Charles H. Weinman, gastroenterólogo y biólogo celular de Mayo Clinic.

Por esta sombra clínica tan grande, la colangitis esclerosante primaria es una enfermedad con urgente necesidad de algo positivo.

Los investigadores de Mayo Clinic son quienes más saben sobre la colangitis esclerosante primaria

Ahora, después de más de 40 años de trabajo, los investigadores de Mayo Clinic se encuentran en un punto crítico en su esfuerzo por descomponer la enfermedad y ver qué afecta su comportamiento. Gracias, en gran parte, a la infusión económica de los benefactores, está en marcha un proyecto investigativo de cinco años sobre la colangitis esclerosante primaria, con tres prominentes investigadores al timón.

¿Cuál es el objetivo? Descubrir un tratamiento exitoso para estos pacientes.

“Para los pacientes con colangitis esclerosante primaria somos el principal centro de referencia del país, si no del mundo”, dice el Dr. LaRusso. En 1980, el Dr. LaRusso y su colaborador, el Dr. Russell H. Wiesner, publicaron una recopilación de 50 casos de pacientes. El documento, que consta en la revista Gastroenterology, describió por primera vez las características de la colangitis esclerosante primaria e implicó a unas células específicas, llamadas colangiocitos, en el desarrollo de la enfermedad.

Colangiocitos

Después de comer, se necesita la bilis para la digestión. La bilis va desde el hígado hasta la vesícula biliar y al intestino a través del árbol biliar, que consiste en una red de conductos interiores y apenas exteriores del hígado. La cantidad de bilis puede variar dependiendo de la comida y de otros factores, como las hormonas. A fin de regular la cantidad, los canales biliares están recubiertos por unas células llamadas colangiocitos.

Los colangiocitos permiten afinar la receta para la bilis y actúan como los centinelas de ciertas sustancias, como fármacos o microorganismos capaces de dañar al hígado. Dichas labores requieren que las membranas celulares permitan el intercambio de sustancias entre el coliangiocito y el conducto biliar. Los colangiocitos también tienen una estructura similar a una antena, llamada cilio primario, que se extiende desde cada una de las células hasta el conducto biliar. Esos cilios puede servir de sensores para detectar los cambios en el flujo y la composición de la bilis.

Lentos pero constantes

En respuesta a algo de la alimentación y debido a un patógeno, una bacteria del intestino o una predisposición genética, los colangiocitos pueden empezar a reunir células inmunitarias. Ante este divorcio del proceso regulatorio normal, los colangiocitos se tornan tan disfuncionales que se apagan.

Sin embargo, en algunos casos no mueren, sino que, mientras dormitan y debido a que el control de calidad celular les impide dividirse, aún promueven inflamación. A medida que las células inmunitarias hacen su trabajo, el tejido cicatricial restringe y estrecha los conductos biliares del árbol biliar hasta hacerlos parecer hilos de cuentas y el tejido cicatricial empieza a diseminarse hacia el tejido hepático, lo que ocasiona pérdidas en la función del hígado.

En un previo trabajo colaborativo, el Dr. LaRusso y sus colegas de Mayo Clinic determinaron que los cambios genéticos expresados en los cilios se relacionaban con otra afección, la enfermedad renal poliquística.

Al combinar sus capacidades, el equipo identificó un animal modelo de la enfermedad y un objetivo molecular para el tratamiento; luego, probó diferentes compuestos. Los científicos iniciaron un ensayo clínico y lograron brindar una nueva esperanza terapéutica a los pacientes con quistes hepáticos y enfermedad renal.

Ese proceso ahora sirve de modelo para la iniciativa actual de la colangitis esclerosante primaria, financiada en gran parte por la Fundación Thalia y Michael C. Carlos. La iniciativa unifica diferentes proyectos de investigación que ya están en curso o planificados, tales como estudios de integración celular y animal, investigación genómica e investigación clínica sobre la colangitis esclerosante primaria por el Dr. LaRusso, el Dr. Kostantinos N. Lazaridis y el Dr. Gregory J. Gores.

Un equipo formidable

Este trío de distinguidos investigadores, con sus respectivos laboratorios, mantiene un método especializado para la investigación sobre la colangitis esclerosante primaria, el mismo que al unificarse dota de sinergia a su trabajo.

El Dr. Lazaridis es hepatólogo y Director Adjunto Everett J. y Jane M. Hauck del Centro para Medicina Personalizada en Rochester, además de extensamente capacitado en la genómica de las enfermedades humanas. El Dr. Gores es también hepatólogo, así como Profesor Reuben R. Eisenberg de Mayo y Decano Ejecutivo Sr. y Sra. Ronald F. Kinney en honor de Ronald F. Kinney Jr. para Investigación. El Dr. LaRusso, por su parte, es experto en las características clínicas, bioquímicas, radiológicas y patológicas de la colangitis esclerosante primaria.

Las capacidades combinadas de los doctores Lazaridis, Gores y LaRusso llevarán a la investigación sobre la colangitis esclerosante primaria desde la ciencia de los descubrimientos en el laboratorio hasta ensayos clínicos y, ojalá, a tratamientos para los pacientes con colangitis esclerosante primaria.

A fin de lograrlo, el equipo tiene una ambiciosa lista de experimentos que llevar a cabo.

La gran interrogante: una realidad gracias a la generosidad de los pacientes

Cuando una enfermedad no tiene ninguna causa clara, la interrogante que se plantean los científicos es: ¿existe alguna sustancia, hábito o actividad común a quienes la padecen que es rara entre la población general? El equipo de la colangitis esclerosante primaria planteó como hipótesis que la enfermedad podía tener una causa ambiental y genética.

El Dr. Lazaridis empezó con las exposiciones ambientales y encontró algunos rastros de diferencias. En comparación con los controles sanos, la gente con colangitis esclerosante primaria consumía menos café y pescado, informaba sobre más infecciones de las vías urinarias (mujeres) y tenía más exposición a animales de campo. Sin embargo, no hubo diferencias llamativas en los datos, por lo que decidió ver el código genético de los pacientes con colangitis esclerosante primaria. Gracias a sus estudios en el Instituto Nacional de Investigación sobre el Genoma Humano con el Dr. Francis Collins a principios de la década, el Dr. Lazaridis sabe cómo tamizar el genoma humano; pero para hacerlo, es necesario tener muestras y recolectarlas no es tarea fácil con una enfermedad tan rara.

“En una enfermedad que afecta a una persona entre 10 000, hay que examinar a más de 10 millones de personas para encontrar la cantidad de casos de nuestro registro. Esa recolección de pacientes con colangitis esclerosante primaria representa alrededor del 5 por ciento de todos los pacientes en Estados Unidos”, dice el Dr. Lazaridis.

En los últimos 10 años, el Dr. Lazaridis ha recolectado muestras de 1300 pacientes y se considera que su registro es el más completo y grande para colangitis esclerosante primaria.

“Todavía recuerdo lo que sentí después de recolectar los primeros 100 casos… me dirigía hacia mi laboratorio, cuando me di cuenta que en mis manos llevaba una caja con invalorables muestras personales de pacientes con colangitis esclerosante primaria, procedentes de todas partes del mundo y quienes habían confiado su mapa genético en nosotros. Eso me estremeció y me comprometí a resolver el misterio”, rememora el Dr. Lazaridis.

Actualmente, Mayo Clinic mantiene en una sola base de datos más de 50 000 tubos de ensayo con muestras congeladas de esos pacientes, junto con alrededor de medio millón de variables clínicas y resultados.

“Esperamos terminar la secuenciación del exoma de casi 20 000 genes de cada uno de los pacientes de nuestro registro a principios de 2017, así que tenemos muchas piezas de un gran rompecabezas. Cada paciente y dato nos dice algo acerca de la totalidad de esta enfermedad”, anota el Dr. Lazaridis.

Hasta la fecha y en base a la investigación de Mayo Clinic, se conocen 20 variaciones genéticas vinculadas con el desarrollo de la colangitis esclerosante primaria, 4 de las cuales se presentan por primera vez en la reciente carta de Nature Genetics.

Según el Dr. Lazaridis, autor experto de la nueva publicación, este nuevo trabajo delinea los resultados del mayor estudio pangenómico de asociación existente hasta la fecha sobre la colangitis esclerosante primaria. Aparte de las variaciones genéticas de predisposición a la colangitis esclerosante primaria recién identificadas, los autores también demostraron que la vinculación clínica entre dicha enfermedad y la colitis ulcerativa es más que genética.

Un mejor modelo

A medida que avanza la investigación genética y ambiental, el Dr. Gores examina las vías moleculares relacionadas con el desarrollo de la enfermedad y un modelo de la inflamación biliar.

Con respecto al esfuerzo para la creación de modelos, el Dr. Gores dice lo siguiente: “Utilizamos moléculas pequeñas y esperamos alcanzar un modelo genético más parecido a la enfermedad humana y un ratón modelo”.

En estos modelos, el Dr. Gores dirigirá la investigación sobre la colangitis esclerosante primaria, y las enfermedades relacionadas con ella, en células y animales modelo. Además, desarrolla líneas de cuestionamiento de los procesos y de los sistemas relacionados con el proceso mismo de la enfermedad. Anota, por ejemplo, que “la apoptosis (un tipo específico de muerte celular) de la células que revisten los conductos biliares contribuye a la colangitis esclerosante primaria; pero, entonces, ¿por qué se inflaman los conductos biliares? A lo mejor, se debe a la muerte celular o al mal comportamiento de los colangiocitos que recluta a las células inflamatorias”.

¿Desempeñan alguna función las células implicadas en el envejecimiento?

Otra interrogante que investiga el Dr. LaRusso aborda la colangitis esclerosante primaria desde un nuevo ángulo. Debido a su trabajo en el Centro para el Envejecimiento Robert y Arlene Kogod de Mayo Clinic, el Dr. LaRusso se preguntaba si un cierto tipo de células durmientes, llamadas células senescentes, sería importante en la colangitis esclerosante primaria.

Las células senescentes dejan de multiplicarse y pasan a un estado de animación suspendida o paro. Por lo general, se cree que esta pausa es para proteger a la célula a fin de que no se convierta en cancerosa; sin embargo, pese a no crecer, las células senescentes se comunican con los tejidos circundantes. En ese ambiente pequeño, pueden promover inflamación crónica y disfunción tisular mediante la rápida producción de moléculas que afecta al tejido circundante, afección celular conocida como “fenotipo secretor de las células senescentes”.

“¿Qué son estas moléculas y a qué células atraen? ¿Son solubles o contienen vesículas extracelulares? De eso se trata el componente del descubrimiento”, acota el Dr. LaRusso.

Encontrar el patrón

La información recabada por el equipo en la fase de descubrimiento aportará nuevas ideas para ensayos clínicos de fármacos, diagnósticos y otros posibles tratamientos para la colangitis esclerosante primaria. En los casos de avance de la enfermedad, los datos ya funcionan en los pacientes.

“Sabemos que la colangitis esclerosante primaria es como un copo de nieve: todos son iguales, pero en momentos diferentes”, apostilla el Dr. Lazaridis.

Actualmente, no hay ninguna buena manera de predecir cómo avanzará la enfermedad en un determinado paciente. Por ello, al aplicar los informes de los miles de pacientes que acuden a Mayo para tratamiento de la colangitis esclerosante primaria, el equipo moldeó alrededor de 300 000 puntos de datos en un modelo de características bioquímicas y resultados.

Este nuevo modelo de colangitis esclerosante primaria todavía está en pruebas con otros grupos para verificar su exactitud, pero de confirmarse, aportará con un avance importante para estos pacientes y desmitificará los posibles vericuetos del futuro para controlar la colangitis esclerosante primaria. Además, servirá como medio de mejorar los ensayos clínicos para la enfermedad. El modelo validado permitirá valorar y estratificar mejor el avance de la colangitis esclerosante primaria, antes y después de la terapia.

La entrega final

Gracias a los datos de estudios anteriores y nuevos, así como al financiamiento que permite la experimentación de alto riesgo, el equipo de la colangitis esclerosante primaria cuenta con pocos pero buenos puntos de partida para el tratamiento de la enfermedad, entre ellos: medios de diagnóstico, componentes naturales como la cúrcuma, bacterias probióticas para cambiar la flora intestinal, terapia con células madre y ciertas terapias medicamentosas.

Por lo tanto, el horizonte se muestra esperanzador para los pacientes con colangitis esclerosante primaria y ofrece la oportunidad de, en un futuro próximo, encontrar respuesta a muchas interrogantes. Si bien la investigación emprendida por el Programa para Colangitis Esclerosante Primaria de la Fundación Carlos abarca todo el espectro investigativo, desde el trabajo celular hasta los ensayos clínicos, el equipo del Dr. LaRusso siempre tiene presente el objetivo.

“Aquí, la entrega final es un tratamiento eficaz”, concluye el Dr. LaRusso.

— Sara Tiner, diciembre de 2016

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