Los instrumentos de la medicina molecular se crearon para las regiones distantes del espacio interior, o sea, aquellos lugares del cuerpo que no son fáciles de ver sin un procedimiento invasivo de por medio. Imagine poder ver debajo del pulmón, dentro del hígado o detrás del ojo... allí, entre las diminutas galaxias celulares, las genoterapias pueden apagar genes defectuosos, reemplazarlos con copias sanas o introducir un nuevo ADN para combatir enfermedades. Las terapias celulares utilizan células madre personalizadas para reparar tejidos dañados y tratar enfermedades. Estas ideas no se desarrollaron a ritmo constante, sino que tuvieron interrupciones y volvieron a comenzar gracias a los 20 años de esfuerzo continuo por parte de los investigadores de Mayo Clinic y del resto del mundo. Uno de aquellos investigadores es la Dra. Kah Whye Peng

Para la Dra. Peng, las interrupciones no son más que obstáculos que deben superarse. Son oportunidades para hacer inventario de los problemas que los profesionales de la salud y los pacientes enfrentarán.

Un buen ejemplo de esto es la vigilancia no invasiva de los tratamientos regenerativos. Seguir el rastro de una terapia curativa es similar a no perder ningún detalle del viaje de una sonda espacial hacia Júpiter. Durante el viaje, hay que saber a diario qué ocurre, pues no es cuestión de solo lanzarla a la oscuridad del espacio.

A fin de seguir la suerte que corren estos tratamientos, los investigadores han probado muchas tecnologías de imágenes moleculares. Las imágenes de bioluminiscencia, por ejemplo, aprovechan los genes luminosos de un organismo entre muchos otros, como las luciérnagas y los pensamientos de mar o Renilla reniformis. Pese a que esto alumbra un poco el tema, los tejidos profundos todavía continúan ocultos a la vista y para resolver este problema de enorme dimensión, la Dra. Peng y sus colegas, entre ellos, el Dr. Stephen J. Russell que ostenta el título de Profesor Richard O. Jacobson de Medicina Molecular en Mayo Clinic, construyeron un faro suficientemente brillante como para alumbrar el camino. Este sistema no invasivo de imágenes y del que son propietarios permite vigilar en tiempo real y de manera inocua la curación regenerativa en el paciente, durante el transcurso del tratamiento.

«Entonces, en vez de meter la terapia en una caja negra con la esperanza de obtener un resultado favorable, ahora tenemos una caja transparente y una luz encendida para ver qué está ocurriendo», explica la Dra. Peng.

Encender la luz

La tecnología por imágenes empieza con algo llamado gen informador. Estos informadores desempeñan funciones fundamentales en muchas áreas de la investigación biológica porque permiten evaluar la actividad de los genes y la ubicación de los productos génicos. En el sistema de la Dra. Peng, esa función la desempeña una proteína humana llamada simportador de sodio-yodo, o NIS. El cuerpo normalmente usa el NIS para concentrar yodo en la tiroides, donde es imprescindible para producir la hormona tiroides. Sin embargo, cuando se manipula las células para que expresen el NIS, tanto el yodo como el rastreador de yodo radiactivo también pueden acumularse en otros tejidos. Aunque la luz de los informadores fluorescentes y luminiscentes sea muy débil para brillar a través de las capas de tejido, la radiación electromagnética que proviene de los rastreadores de yodo penetra fácilmente.

El NIS es el megavatio eficaz del faro y el rastreador radioactivo es el rayo de luz cuyas señales transmitidas pueden captarse a través de las modalidades estándar para la obtención de imágenes médicas, incluida la tomografía por emisión de positrones o PET. El NIS es uno de los ejemplos más antiguos de genes informadores para la obtención de imágenes en los seres humanos. La elaboración del faro empezó a materializarse hace muchos años, cuando el Dr. John Morris III, endocrinólogo de Mayo Clinic, presentó a los doctores Peng y Russell una versión previa y menos poderosa del sistema de imágenes y sugirió que la incorporasen a los virus que estaban desarrollando para eliminar el cáncer. A fin de que la visualización fuese mejor, el Dr. Stephen Broski, radiólogo de diagnóstico en Mayo Clinic, y la Dra. Peng colaboraron para emplear análogos que pueden usarse con el NIS.

«Al usar un rastreador PET y una máquina para tomografía por emisión de positrones, se logra ver más con menos. Depende de la aplicación, pero ahora podemos ver en unos miles de células (que expresan el NIS), mientras que anteriormente se necesitaba casi un millón», apostilla la Dra. Peng.

El sistema del faro tiene otros componentes subyacentes, como el vector o vehículo que transporta al gen, el gen terapéutico que reemplaza o apaga el ADN defectuoso o combate enfermedades y el promotor que controla la expresión del gen terapéutico y solo se activa en el tipo deseado de células. Estos componentes trabajan con el informador que concentra los niveles del rastreador radioactivo en cada uno de los sitios de expresión de los genes transportados y, por último, el rastreador. El vector, el gen terapéutico y el promotor varían de uno a otro tratamiento, mientras que el NIS y el rastreador radioactivo mejorado pueden servir como reactivos habituales para la obtención de imágenes en la mayoría de las genoterapias y de las terapias celulares.

«Aunque la tecnología es muy simple, puede tener muchas aplicaciones que van desde regenerar el hígado o la médula ósea hasta dar seguimiento a la terapia viral (que elimina el cáncer). Cualquiera que sea la terapia, hay que saber cuál fue su destino», explica la Dra. Peng.

La regeneración en manos de la luz: transportar genes útiles hasta las células

La Dra. Peng y su equipo trabajan principalmente en genoterapias virales para el cáncer de ovario y el mieloma múltiple, aunque en miles de otras enfermedades y afecciones también hay genes defectuosos.

Para hacer más eficiente el desarrollo de terapias nuevas que puedan remediar los errores genéticos, el Programa de Genoterapia y Terapia Viral con el Centro para Medicina Regenerativa estandarizan virus de grado clínico para la administración de genoterapias y células madre para terapias celulares. De forma simultánea, el Departamento de Medicina Molecular ayuda a que los resultados pasen rápidamente desde el laboratorio de ciencias básicas hasta el cuidado del paciente, proceso que se facilita mucho con aquello que la Dra. Peng llama «encender las luces».

Las terapias celulares transfieren células que transportan ADN útil directamente al paciente. Por ejemplo, el cáncer de la sangre (como la leucemia y el linfoma) puede tratarse con la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico que recolecta las células inmunitarias del paciente, las manipula y luego las devuelve al cuerpo mediante una infusión para que reconozcan y ataquen al cáncer.

Las genoterapias implican transferir reparaciones para el ADN a las células corporales adecuadas, lo que normalmente se hace mediante virus inutilizados. En pacientes con hemofilia, por ejemplo, se están realizando estudios donde se transporta genes funcionales a las células hepáticas del paciente para que empiecen a producir sus propios factores de coagulación. En los estudios sobre algunos tipos de cáncer, como el de ovario y el mieloma múltiple, los virus terapéuticos encuentran, infectan y eliminan a las células cancerosas; luego, estimulan una respuesta inmunitaria para que los pacientes puedan combatir cualquier tipo de cáncer que intente reaparecer. Siempre que se libera en el cuerpo cualquier tipo manipulado de célula o de virus, hay que preguntarse si llegó al lugar del tratamiento —o está propagándose selectivamente— y si está haciendo lo que debería.

Cuando el faro está en el sitio, se puede administrar al paciente una dosis pequeña del rastreador radioactivo. Después de una hora, el rastreador se acumula en toda célula que exprese las reparaciones al ADN. Una vez hecha la exploración de todo el cuerpo, el paciente puede volver a casa y beber mucha cantidad de agua para limpiar toda la radioactividad, la cual tiene una vida media corta. En la siguiente visita, el paciente puede ver en la pantalla una representación tridimensional del tratamiento. 

El rejuvenecimiento en manos de la luz: estimular la capacidad natural del cuerpo para curarse a sí mismo.

Normalmente, las genoterapias y las terapias celulares transportan el ADN hasta tejidos y órganos enfermos a fin de restablecer su funcionamiento. Sin embargo, la medicina regenerativa también sirve para estimular la capacidad natural del cuerpo de repararse, de remodelar tanto células como tejidos y de promover los procesos de autocuración. Las poderosas imágenes del NIS pueden ayudar a los investigadores a seguir este proceso de rejuvenecimiento en animales de laboratorio que gozan de buena salud, sin sacrificarlos. El NIS permite hacer exploraciones en los animales de laboratorio durante el transcurso del tratamiento y cada uno de ellos sirve como su propio control, lo cual mejora la calidad de los resultados y reduce la cantidad requerida de animales. El hígado es el órgano del cuerpo que mayor capacidad regenerativa tiene y, por ello, los investigadores de Mayo Clinic están desarrollando varias terapias regenerativas para los pacientes que actualmente deben esperar hasta recibir un trasplante de hígado completo. La Dra. Peng y sus colegas, entre ellos el Dr. Raymond Hickey, el Dr. Scott Nyberg que es cirujano de trasplantes en Mayo Clinic y otros, fueron los primeros en demostrar el valor de la tecnología del gen informador del NIS en la regeneración hepática con imágenes tridimensionales del prendimiento de las células hepáticas obtenidas con el tiempo en cada uno de los animales y de forma relevante para el entorno clínico humano.

Otro magnífico ejemplo es el estudio continuo sobre los desgarres del manguito rotador. En colaboración con el Dr. Chunfeng Zhao, investigador en ortopedia de Mayo Clinic, la Dra. Peng emplea las imágenes del NIS para vigilar la recuperación en este tipo frecuente de lesión del hombro. La expresión del NIS empieza en el momento de la lesión. Con el transcurso del tiempo, las imágenes de la tomografía por emisión de positrones permiten visualizar en las ratas la fibrogénesis, o mecanismo oculto de curación y reparación. Gracias a la capacidad de obtener imágenes de gran sensibilidad sobre la modulación de la fibrogénesis, este sistema es particularmente útil para el desarrollo de fármacos antifibrosos.  

Convertir los descubrimientos investigativos en terapias clínicas

Las terapias regenerativas son compuestos farmacológicos, cuya cinética (movimiento y actividad) dentro del cuerpo debe seguirse y entenderse bien, antes de utilizarse en los pacientes.

«La vigilancia no invasiva del destino de la célula es fundamental», explica la Dra. Peng.

Los doctores Peng y Russell comercializaron en 2012 el sistema de imágenes del gen informador a través del Programa para Empleados Emprendedores en Mayo Clinic, el cual ofrece apoyo y recursos a los innovadores médicos. Su compañía se llama Imanis Life Sciences. Desde aquel momento, han desarrollado una variedad de reactivos y servicios para vigilar en tiempo real y de forma no invasiva el destino de células y virus, tanto en animales como en personas. En 2019, junto al Dr. Glen Barber de la Escuela de Medicina Miller de la Universidad de Miami, abrieron con éxito una segunda compañía llamada Vyriad, la cual emplea el sistema del NIS para seguir el rastro de los virus manipulados que destruyen células tumorales e incitan respuestas inmunitarias que eliminan al tumor. ¿Cuál es su misión? Curar el cáncer de un solo tiro. 

Después de más de veinte años de carrera profesional en Mayo Clinic, la Dra. Peng es ahora participante y testigo de cómo las terapias regenerativas se transforman desde un descubrimiento hasta un ensayo clínico y obtienen la autorización de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos gracias a la luz irradiada por el faro que ella creó.

— Megan McKenzie

Mayo Clinic y los doctores Peng y Russell tienen intereses económicos relacionados con la tecnología de las imágenes del NIS a las que se hace referencia en este artículo.

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