明尼苏达州罗切斯特 — 妙佑医疗国际(Mayo Clinic) 个体化医学中心（Center for individualized Medicine ）的新研究发现，携带ASXL1突变体的慢性粒单核细胞白血病（一种罕见骨髓癌）患者中存在独特的表观遗传变化，可激活有害基因并导致癌细胞更快生长。ASXL1基因突变还能使疾病转化为更具侵袭性的急性髓细胞性白血病。

这项已在《自然-通讯》（Nature Communications）上发表的研究有助于阐明潜在的治疗策略并增进对ASXL1基因表达的了解。

表观遗传学是指细胞遗传物质的化学修饰过程，它控制着基因的表达方式并影响DNA编码的解读。研究已表明，表观遗传学在包括癌症在内的许多疾病的发展和进展中发挥关键作用。 

“携带这些ASXL1基因突变的患者的表观基因组发生了变化，使癌细胞能够开启对患者有害的基因的表达。”妙佑医疗国际血液学家和科学家兼该研究的主要作者Moritz Binder医学博士表示。Binder医生是2021年Gerstner家庭职业发展（Gerstner Family Career Development）获奖者。

“这些表观遗传变化并不会影响DNA本身的蓝图，”Binder医生解释道。“但它会影响蓝图被阅读的方式，即哪些页需要阅读、哪些页不需要。”

慢性粒单核细胞白血病是一种通常影响60岁及以上人群的癌症。它源于骨髓的造血细胞并侵入血液。近40%的慢性粒单核细胞白血病患者伴有ASXL1基因突变。

“不幸的是，携带ASXL1突变的患者通常病况不佳，且对现有治疗的反应不如人意，”Binder医生道。 

在这项研究中，Binder医生及其团队利用多种高通量测序技术进行了全面的多组学解析。多组学解析有助于了解构成疾病基础的信息流。

研究人员比较了携带和不携带ASXL1突变的患者的样本，并分析了其基因的活性以及DNA周围分子的特性。该研究还包括基因表达和影响DNA包装的多种修饰。 

“这样我们就能进行建模，以此推断出表观遗传学变化在孤立和协同作用下对慢性粒单核细胞白血病ASXL1突变体中致白血病基因表达的影响。”Binder医生道。 

总之，研究人员发现ASXL1突变与驱动白血病的关键基因的过表达有关。

Binder医生表示：“我们的研究支持一种观点，即几种重要的致白血病驱动基因处于基因组中调节元件的控制之下。”

数据显示，这些调节元件仅在携带ASXL1突变体的慢性粒单核细胞白血病患者中发挥作用，因此可能代表了新的个体化治疗靶点。Binder医生正计划尽快将这些研究成果转化为早期临床试验。 

“我们的研究是持续进一步探索新方法，利用新型小分子药物靶向这些患者特定性调节元件的基础。”Binder医生说道，“我们希望能通过这种新方法来恢复正常的基因表达，或者至少以一种新方法来治疗癌细胞，从而克服ASXL1突变所产生的伤害性影响。”

鸣谢

这项研究得到了Gerstner家庭职业发展奖、妙佑医疗国际个体化医学中心、Henry J. Predolin白血病研究基金会(Henry J. Predolin Foundation for Research in Leukemia)、美国国家转化科学促进中心下临床与转化科学奖（指导职业发展奖[Mentored Career Development Award] TR000136）、妙佑医疗国际卵巢癌卓越研究专门项目(Mayo Clinic Ovarian Cancer SPORE)以及美国国防部卵巢癌学会(DoD Ovarian Cancer Academy)的赞助。 

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