JACKSONVILLE, Flórida —Pesquisadores da Mayo Clinic identificaram alterações específicas no DNA no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer (DA). O estudo foi publicado na Nature Communications. Utilizando análises biológicas avançadas, a equipe mapeou alterações na paisagem regulatória do cérebro, que podem ajudar a explicar por que o Alzheimer se manifesta e progride de maneira diferente entre as pessoas. Os resultados também podem abrir novos caminhos para a compreensão de outras doenças neurodegenerativas.

A doença de Alzheimer é a causa mais comum de demência. Do ponto de vista biológico, a doença começa com a formação de depósitos de proteínas no cérebro, conhecidos como placas amiloides e emaranhados neurofibrilares. Esse processo leva, ao longo do tempo, à morte das células cerebrais e à atrofia cerebral. Não há cura e, em estágios avançados, as complicações podem resultar em um declínio significativo da qualidade de vida e em morte.

A equipe de pesquisa da Mayo analisou tecido cerebral proveniente do Banco de Cérebros do Departamento de Neurociência da Mayo Clinic, examinando amostras de 472 pessoas com doença de Alzheimer e avaliando padrões de metilação do DNA — um tipo de “marca” química no DNA — em todo o genoma. Essas amostras incluem medições detalhadas das alterações relacionadas ao Alzheimer — tanto as alterações cerebrais visíveis ao microscópio quanto os níveis de proteínas-chave associadas à DA.

“Embora os resultados do nosso estudo sejam relevantes por si só, não queríamos parar por aí e buscamos disponibilizar tanto nossos dados quanto nossos resultados à comunidade científica de uma forma que também proteja a identidade dos doadores”, afirma Nilüfer Ertekin-Taner, M.D., Ph.D., chefe do Departamento de Neurociência da Mayo Clinic, médica-cientista e autora sênior do estudo. “Queríamos fazer isso porque relativamente poucos grupos têm a expertise necessária para analisar um volume tão grande de dados e extrair insights biológicos.”

Identificação de uma via relacionada à mielina na doença de Alzheimer

Os resultados sugerem que, na DA, parte do que ocorre no cérebro pode envolver alterações na marcação do DNA que afetam a função dos oligodendrócitos, particularmente em relação ao acúmulo da proteína tóxica tau.

Os oligodendrócitos são as células do cérebro responsáveis pela produção de mielina, a camada isolante que ajuda as células nervosas a se comunicarem. Cientistas têm sugerido que a interrupção da comunicação entre neurônios contribui para os sintomas em pessoas com DA. Neste estudo, os pesquisadores constataram que quase todas as alterações significativas de metilação — pequenas marcas químicas adicionadas ao DNA que ajudam a controlar quando os genes são ativados ou desativados — estavam associadas à proteína tau. Esse achado reforça a ideia de que essa proteína desempenha um papel central nas alterações das células cerebrais relacionadas à DA.

“Nossa equipe já havia demonstrado anteriormente que os oligodendrócitos são afetados na doença de Alzheimer e em outra doença associada à proteína tau, a paralisia supranuclear progressiva (PSP)”, afirma a Dra. Ertekin-Taner. “Esses novos resultados reforçam que alterações nos oligodendrócitos e na mielina são centrais na DA. Eles também apontam para vias moleculares específicas, particularmente alterações epigenéticas, que poderão ser alvo de futuras terapias.”

As alterações epigenéticas são marcas químicas no DNA que ajudam a controlar como os genes são expressos — ou seja, quando são ativados ou desativados — sem modificar o próprio código genético. Como essas alterações influenciam o funcionamento das células cerebrais e podem ser reversíveis, elas representam alvos promissores para futuros tratamentos da doença de Alzheimer.

Abrindo caminho para pesquisas futuras

Os resultados do estudo identificaram novos genes que podem desempenhar um papel na DA, incluindo um chamado LDB3, além de confirmarem diversos achados em múltiplos conjuntos de dados independentes, o que reforça a confiabilidade dos resultados. A identificação de genes específicos oferece potenciais alvos para pesquisas futuras — por exemplo, cientistas podem investigar se intervenções capazes de reverter a metilação do DNA ou de apoiar a saúde dos oligodendrócitos podem desacelerar ou modificar a progressão da doença em pacientes com DA.

A equipe de pesquisa da Mayo Clinic também desenvolveu uma ferramenta interativa para facilitar a busca digital no conjunto de dados. Chamada Multiomic Atlas of AD Brain Endophenotypes, essa aplicação gratuita foi criada para tornar as informações acessíveis e possibilitar novas pesquisas sobre doença de Alzheimer e neurologia. O conjunto de dados pode ser pesquisado por nome de gene ou localização cromossômica, e os resultados são apresentados tanto em formato de tabela quanto em gráficos interativos.

Embora este trabalho continue a influenciar futuras investigações, seu impacto se estende além da Mayo Clinic e deverá representar um recurso valioso para cientistas em todo o mundo. Stephanie Oatman, Ph.D., autora principal do estudo, realizou este trabalho durante seu doutorado no laboratório da Dra. Ertekin-Taner e atualmente é pesquisadora de pós-doutorado no Brigham and Women’s Hospital.

“Para ampliar nossa compreensão da doença de Alzheimer e avançar no apoio às pessoas que vivem com a doença, é fundamental que outros pesquisadores possam acessar facilmente as análises abrangentes que realizamos neste estudo”, afirma. “Esse acesso compartilhado pode ampliar o impacto da nossa pesquisa em diferentes áreas científicas e, em última instância, beneficiar os pacientes.”

Para consultar a lista completa de autores, declarações e fontes de financiamento, acesse o estudo.

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