ROCHESTER, Minnesota — Pesquisadores da Mayo Clinic descobriram uma razão importante pela qual alguns pacientes com câncer apresentam recidiva após receberem a terapia com células T com receptor de antígeno quimérico, conhecida como terapia CAR-T. Com o tempo, essas células imunes modificadas envelhecem e perdem a capacidade de combater o câncer.  

Publicado na revista Molecular Cancer, o estudo identifica esse processo de envelhecimento, conhecido como senescência, como um mecanismo anteriormente não reconhecido de falha das células CAR-T.   

Os pesquisadores também demonstraram que a senescência é influenciada pela forma como as células CAR-T são projetadas. Certas características intracelulares — como a maneira como a célula é programada para reconhecer o câncer e a intensidade da sua ativação — podem sobrecarregar as células. Eles descobriram que, se o sinal de ativação for muito intenso ou prolongado, pode levar as células CAR-T a um envelhecimento precoce.  

Essa descoberta pode contribuir para o aprimoramento das terapias CAR-T de nova geração, tornando-as mais duradouras e eficazes em diferentes tipos de câncer.  

"Essa é uma das descobertas mais relevantes do ponto de vista clínico que já fizemos, pois não apenas esclarece a causa da recidiva, como também nos oferece um alvo biológico que pode ajudar a preveni-la," diz o Dr. Saad Kenderian, Bacharel em Cirurgia, pesquisador principal e hematologista da Mayo Clinic.  

A terapia CAR-T reprograma as próprias células imunológicas do paciente para que reconheçam e destruam o câncer. Ela tem proporcionado remissões de longo prazo para os pacientes, incluindo aqueles com doenças agressivas ou resistentes ao tratamento. No entanto, muitos pacientes acabam apresentando recidivas, e as causas disso tudo ainda são pouco conhecidas. 

Modelando o estresse das células CAR-T ao longo do tempo 

Para entender por que a terapia CAR-T pode não funcionar, a equipe da Mayo Clinic desenvolveu um novo modelo de laboratório que simula o estresse biológico a longo prazo, oferecendo uma visão mais clara de como as células modificadas se comportam após a infusão. Com o passar do tempo, algumas células CAR-T perderam a capacidade de se multiplicar e combater o câncer, exibindo sinais típicos de senescência, incluindo alterações genéticas específicas.  

Os pesquisadores descobriram que a senescência ocorria com mais frequência em células CAR-T construídas com uma característica de sinalização conhecida como 4-1BB, que influencia como as células respondem ao câncer. Por outro lado, as células projetadas com um domínio alternativo, chamado CD28, foram menos afetadas pelo envelhecimento. Essas células, por sua vez, se ativam mais rapidamente e persistem por menos tempo, o que reduz o estresse acumulado que leva à senescência. Os resultados foram confirmados em diversos modelos laboratoriais e validados em amostras de pacientes.  

Projetando células CAR-T para uma maior durabilidade 

Essa descoberta foi impulsionada, em parte, pelo trabalho do Ph. D. Ismail Can, que ajudou a liderar a análise molecular por trás desse achado. 

"Os esforços para desenvolver uma terapia com células CAR-T significativamente mais durável provavelmente não terão sucesso sem uma compreensão completa dos motivos pelos quais essas células possam vir a falhar. Esse estudo representa um passo importante na compreensão dessas falhas," afirma o Dr. Can, autor principal do estudo e pesquisador sênior do Laboratório de Engenharia de Células T da Mayo Clinic. "Ao identificar os gatilhos moleculares iniciais da senescência, podemos começar a aprimorar o design das células CAR-T para, eventualmente, melhorar sua função a longo prazo e reduzir as recidivas." 

As descobertas apontam uma nova direção para as pesquisas com CAR-T, com possíveis implicações não apenas para os cânceres de sangue, mas também para a expansão da terapia celular em tumores sólidos.  

O estudo se baseia nos esforços mais amplos do Dr. Kenderian para identificar mecanismos de resistência e projetar imunoterapias mais duráveis e personalizadas.   

Esse trabalho foi apoiado, em parte, pelo Centro Oncológico Integral da Mayo Clinic, pelo Eagles 5th District Cancer Telethon Funds for Cancer Research, pelo Estado de Minnesota e pelos benfeitores Georgia e Michael Michelson. Reveja o estudo para uma lista completa de autores, divulgações e informações sobre financiamentos.  

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