• By Sharon Theimer

Explicación sobre estudios de terapias experimentales contra la COVID-19

October 14, 2020
SARS-CoV-2 (puntos verde azulados) en la superficie de una célula Vero cultivada (el núcleo está abajo, a la izquierda). La imagen es cortesía del Centro de Microscopia y Análisis Celular de Mayo Clinic

Según queda claro después de meses de pandemia, la COVID-19 afecta a la gente de varias maneras. Algunos pueden infectarse y no presentar síntomas (ser asintomáticos), mientras otros tienen síntomas, pero no enferman gravemente. Existe también una tercera categoría que requiere ingresar al hospital debido a complicaciones intensas. Es precisamente para quienes presentan síntomas o llegan a requerir hospitalización que los investigadores analizan qué podría funcionar y encuentran destellos esperanzadores en terapias experimentales nuevas y antiguas. En el hospital, hay algunas maneras de apoyar a los pacientes durante esta enfermedad y existen dos categorías de terapias experimentales: los medicamentos antivirales y los inmunomoduladores. 

Medicamentos antivirales

Este grupo de fármacos impide la duplicación del virus. La interrupción en el ARN funciona porque, a diferencia de las células humanas y el ADN, el SARS-CoV-2 lleva las instrucciones para duplicarse en el ARN. Debido a que los virus no pueden duplicarse por sí solos, es decir, no están vivos de la misma manera que la gente, necesitan secuestrar a una célula huésped para reproducirse. Por lo general, los fármacos antivirales apuntan hacia un aspecto de ese proceso de secuestro y duplicación con el fin de bloquearlo.

Un ejemplo de un fármaco antiviral es el remdesivir, que bloquea la transformación del ARN que permite la duplicación del virus. Según los datos publicados el 22 de mayo de 2020 en la Revista de Medicina de Nueva Inglaterra, este fármaco acortó en 4 días el tiempo de recuperación entre los pacientes hospitalizados, comparado con el placebo. El 1 de mayo de 2020 fue autorizado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos para uso experimental en el tratamiento de casos graves de COVID-19. Sin embargo, el efecto del remdesivir acaba de ser cuestionado en un artículo del ensayo SOLIDARITY de la Organización Mundial de la Salud, informe que incluye en la rama de ese medicamento a 405 hospitales de 30 países y a 2750 adultos. Según el análisis inicial, ni el remdesivir ni ningún otro fármaco que también haya atravesado por un ensayo clínico han mostrado definitivamente que reduzcan la mortalidad.

Otra clase de terapia experimental bajo investigación modifica el enfoque y se concentra en el sistema inmunitario de los pacientes, en lugar del virus. Estos fármacos y esta terapia se basan en medicamentos existentes para otros propósitos, así como en nuevos fármacos en desarrollo para tratar específicamente la COVID-19.

Tratamiento experimental enfocado en el sistema inmunitario

Conocida como terapia inmunomodulatoria, estos fármacos se enfocan en la respuesta del sistema inmunitario ante el virus. Un grupo de fármacos, llamados esteroides, calma el sistema inmunitario. La gente suele tomar esteroides para afecciones como artritis y asma o como parte del tratamiento para algunos tipos de cáncer o exacerbaciones de la esclerosis múltiple. Los esteroides actúan sobre la inflamación y las vías para el desarrollo e intensificación de la misma. Los investigadores están determinando si este tipo de intervención es útil para los casos graves de COVID-19. En un trabajo publicado el 17 de julio de 2020 en la Revista de Medicina de Nueva Inglaterra, se informó una disminución en la tasa de mortalidad de los pacientes que necesitaban respirador u oxígeno del 41,4 por ciento al 29,3 por ciento y del 26,2 por ciento al 23,3 por ciento, respectivamente, con un esteroide llamado dexametasona y según las mediciones hechas a los 28 días.

Otros fármacos inmunomoduladores se enfocan en la parte del sistema inmunitario conocida como anticuerpos Estos fragmentos en forma de Y desempeñan varias funciones, pero básicamente se unen a algo que el cuerpo debe prestar atención y lo marcan para que el sistema inmunitario lo note. Por ejemplo: Cuando un virus invade una célula, atraviesa la membrana celular, toma el control y se duplica hasta que la célula explota y, entonces, expele esas nuevas partículas víricas para que infecten otras células. A medida que el virus se desplaza, algunos de ellos hacen saltar una «alarma» en el sistema inmunitario. Después de una serie de eventos, las células inmunitarias llamadas células B se transforman en células plasmáticas y empiezan a producir anticuerpos. Algunos anticuerpos sofocan al virus invasor porque, básicamente, lo adhieren a un desecho inmóvil y pegajoso. Otros anticuerpos entran en la membrana viral igual que una llave en una cerradura e impiden que ingrese a una nueva célula para continuar con el proceso de replicación viral.

Según un artículo de Nature, los anticuerpos fueron descubiertos por primera vez hace más de 100 años en la sangre de animales expuestos a la toxina de la difteria y el tétanos, pero resultó difícil aislar solamente un tipo de anticuerpo y reproducirlo para estudiarlo.

En 1975, los investigadores descubrieron una forma de producir solamente el anticuerpo deseado, gracias a combinar a la célula que produce ese anticuerpo con una célula del mieloma que se duplica sin las divisiones celulares normales. Se clonó las células y se las desarrolló hasta que fue posible aislar una línea celular que produjo solamente el anticuerpo deseado. Al final, se les dio el nombre de anticuerpos monoclonales. Los fármacos basados en anticuerpos monoclonales sirven para forzar al sistema inmunitario a entrar en acción o para bloquear su actividad. Estos fármacos también ayudan a los investigadores a desarrollar nuevas maneras de diagnosticar y tratar las enfermedades, además de afinar o modular a las proteínas y las células encargadas de la respuesta inmunitaria.

La COVID-19 y los anticuerpos monoclonales

En lo referente a la COVID-19, en este momento se estudian los anticuerpos monoclonales como tratamiento para los pacientes gravemente enfermos y como una manera de mejorar la respuesta inmunitaria (llamada inmunidad pasiva) en las personas para quienes no existe una vacuna, la misma no es eficaz o tampoco se recomienda. Los investigadores examinan los anticuerpos de los pacientes recuperados a fin de identificar los más eficaces para impedir el secuestro celular por parte del virus o dirigir la respuesta inmunitaria contra el SARS-CoV-2. Hasta el momento, la amplia mayoría apunta hacia la proteína en forma de espigas del SARS-CoV-2 que le ayuda a infectar las células humanas.

De igual manera, los investigadores se encuentran combinando los fármacos existentes que tienen anticuerpos monoclonales para determinar cuáles podrían servir en el tratamiento de la COVID-19. ClinicalTrials.gov menciona casi una docena de estudios con anticuerpos monoclonales, sea por sí solos o combinados, en el contexto de la COVID-19 y las correspondientes infecciones, pulmonías, lesiones pulmonares y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda. Los aspirantes actualmente se comercializan para el tratamiento de enfermedades tan frecuentes como el cáncer y la artritis reumatoide, o tan raras como la linfohistiocitosis hemofagocítica.

Un ejemplo es el fármaco lenzilumab, que bloquea una «alarma» química inmunitaria, lo cual lleva a la presencia de más glóbulos blancos, como monocitos, macrófagos y granulocitos. El fármaco está autorizado para el tratamiento del asma, la artritis reumatoide y la leucemia. Están en curso ensayos para determinar si este anticuerpo monoclonal puede moderar el daño ocasionado por el sistema inmunitario en casos graves de la enfermedad del coronavirus COVID-19.

Identificar dianas de gran expectativa

Ya se conocen algunos datos acerca de los fármacos con anticuerpos monoclonales. Dos de los que se estudiaron primero, el sarilumab y el tocilizumab, se enfocan en una sustancia química usada por el sistema inmunitario para comunicarse, llamada interleuquina 6 y que los glóbulos blancos liberan ante una infección para mejorar tanto la acción inmunitaria como la inflamación. No obstante, cuando fracasa el estrecho control de la interleuquina 6, el resultado puede ser una inflamación incesante que lleva a un trastorno autoinmunitario. Los fármacos con anticuerpos monoclonales bloquean al receptor de la interleuquina 6 y, de esa manera, le impiden llegar a las células. Cabe anotar que ninguno de los fármacos demostró tener una ventaja frente al placebo ni al tratamiento estándar en los pacientes con COVID-19.

Sin embargo, la interleuquina 6 es solamente una de las dianas, pues los investigadores de todo el mundo están descomponiendo al virus SARS-CoV-2 para descubrir cómo el sistema inmunitario responde ante este nuevo virus humano. Según Antibody Therapeutics Tracker (Rastreo de terapias con anticuerpos), por lo menos 243 compañías en 26 países están buscando terapias basadas en anticuerpos para 48 dianas en el virus o en el sistema inmunitario. Desde los descubrimientos en el laboratorio hasta las últimas etapas de la aprobación de un fármaco, los científicos de todo el mundo esperan crear una «caja de herramientas» con nuevos anticuerpos monoclonales que permitan controlar la COVID-19.

Plasma de personas convalecientes

La alternativa más tradicional para moderar el sistema inmunitario es usar los anticuerpos creados por personas ya recuperadas. Estos anticuerpos se recogen de la sangre de un paciente recuperado y se administran a quienes están gravemente enfermos con la COVID-19. En abril de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) seleccionó a Mayo Clinic para dirigir el programa de acceso ampliado para la administración del plasma de convalecientes de COVID-19. El programa nacional publicó datos sobre la seguridad de la terapia y los signos posibles de cómo podría ayudar a los pacientes. Según esos informes, el plasma de convalecientes cumplió con las normas de la FDA para autorizar su uso en casos de emergencia, por lo que el programa de acceso ampliado se suspendió. La autorización significa que los pacientes pueden continuar recibiendo el plasma de convalecientes mientras siguen en marcha los estudios en Mayo y el resto del mundo. 

De lo antiguo a lo nuevo

Desde la sabiduría tradicional hasta las últimas ideas en los estudios sobre el envejecimiento, los investigadores no dejan pasar por alto nada que pueda funcionar contra la COVID-19. Los investigadores de Mayo Clinic estudian un nuevo tipo de fármaco, llamado senolítico, como tratamiento de apoyo para los pacientes con COVID-19. Los fármacos senolíticos apuntan hacia lo que se conoce como células senescentes, que son aquellas a las que el cuerpo les instruyó apagarse, pero que se niegan a morir. A las células senescentes o «zombi» se les ha vinculado con varias enfermedades del envejecimiento, pero ahora un fármaco que apunta hacia esas células está bajo investigación para el tratamiento de la COVID-19. En un ensayo clínico de Mayo Clinic, los investigadores examinan si el fármaco puede evitar que los pacientes con COVID-19 empeoren, lo cual se mide según la necesidad de más apoyo respiratorio, la fragilidad general o el avance de una etapa leve a otra grave de la enfermedad del coronavirus.

Con la adición de una gran cantidad de pacientes a estos esfuerzos, el inicio de ensayos clínicos como los que están en curso en Mayo y la recolección de datos en programas como el del plasma de convalecientes, los investigadores podrán con el tiempo distinguir entre lo que funciona y lo que no sirve, además de entender lo que resultaría nocivo. 

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