Septiembre es el Mes Mundial del Alzheimer, un momento para concientizar sobre la investigación que busca develar los misterios científicos que giran en torno a la enfermedad que le roba la memoria, la independencia y, lo más importante, la capacidad de pensar y razonar a las personas. Con el foco en las causas y curas de la enfermedad, el Centro de Medicina Regenerativa está impulsando la innovación como socio colaborador en la sólida investigación de Mayo Clinic para aumentar la comprensión y disminuir o detener la evolución de un trastorno neurológico para el que no existen tratamientos aprobados que alteren el curso de la enfermedad.

La enfermedad de Alzheimer afecta a 1 de cada 10 personas mayores de 65 años, o más de 5 millones de estadounidenses, de acuerdo con la Alzheimer’s Association.Se espera que ese número crezca de manera exponencial en los próximos años debido al rápido aumento de la población de adultos mayores. En un trabajo colaborativo con el Centro de Investigación sobre la enfermedad de Alzheimer de Mayo Clinic, los investigadores del Centro de Medicina Regenerativa utilizan la última tecnología celular y enfoques regenerativos para comprender mejor la evolución de la enfermedad y los posibles tratamientos regenerativos.

Un enfoque regenerativo de la enfermedad de Alzheimer

Se cree que la genética, el estilo de vida y los factores ambientales tienen un papel en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, el mayor factor de riesgo es la edad avanzada. El deterioro neurológico y de la memoria, las características principales de la enfermedad de Alzheimer, están relacionados, principalmente, con dos tipos de proteínas diferentes. La acumulación de placa beta-amiloide interfiere con las neuronas, lo que causa un deterioro de la cognición. Los niveles anormales de proteína tau generan ovillos neurofibrilares que se tornan tóxicos y que finalmente matan a las neuronas del cerebro. Sin embargo, es una enfermedad compleja y al momento de realizar una autopsia, es posible encontrar muchas proteínas anormales diferentes en el cerebro.

La investigación preclínica en neurociencias del Centro de Medicina Regenerativa de Florida se ha focalizado en los factores de riesgo genéticos asociados al gen de la apolipoproteína E (ApoE). El gen de la ApoE presenta diferentes versiones, llamadas variantes, que impactan en el riesgo de contraer la enfermedad de Alzheimer. Las pruebas de laboratorio que representan la variante de riesgo ApoE-ε4 en ratones descubrieron un aumento del efecto degenerativo en el cerebro en comparación con la variante de riesgo más bajo ApoE-ε3. 

«Descubrimos que si cambiamos el genotipo de la ApoE en la sangre periférica, se puede afectar la cognición y la patología por beta-amiloide. El genotipo ε4 daña la cognición pero un cambio a ε3 mejora la función cerebral», dice Guojun Bu, Ph.D., presidente de Neurociencia en Florida y director adjunto del Centro de Medicina Regenerativa de Florida. 

Este descubrimiento de Mayo Clinic en Florida estableció las bases para realizar estudios de fase I de seguridad en humanos. Los investigadores de Florida quieren aplicar sus hallazgos genéticos al estudio de las posibles cualidades curativas del plasma sanguíneo. En particular, quieren responder si el plasma de donantes jóvenes sin factores de riesgo genéticos de Alzheimer podría tener efectos regenerativos en individuos con la variante de riesgo ApoE ε4 que se encuentran en las etapas iniciales del Alzheimer. Se considera donantes jóvenes a las personas menores de 30 años.

«Sabemos por fuera de la investigación que, en general, el plasma joven tiene una capacidad rejuvenecedora y regenerativa en las afecciones relacionadas con la salud y en el envejecimiento en general», dijo el Dr. Bu. «Realmente nos intriga evaluar si una inyección o incluso un intercambio completo de plasma joven podría tener efectos terapéuticos en pacientes con la variante genética ApoE ε4 que transitan una etapa temprana de Alzheimer».

Actualmente, se conoce poco sobre la recuperación restauradora en el cerebro envejecido. Tradicionalmente, el cerebro no ha demostrado ser propenso a la regeneración cuando envejece, de acuerdo con Melissa Murray, Ph.D., una investigadora en neurociencia de Mayo Clinic en Florida.

 «El conocimiento que obtuvimos a partir de estudios sobre el desarrollo neurológico sugiere que se liberan señales específicas cuando el cerebro es más plástico y capaz de crecer. Se ha puesto parte del foco en descubrir si esas señales se pueden activar para facilitar la regeneración», dice la Dra. Murray. «Todavía hay mucho por aprender, pero la regeneración neuronal no se debe descartar en esta era moderna de avances tecnológicos en la terapia con células madre o con el potencial de los donantes de plasma».

Crear pequeños cerebros para estudiar la enfermedad de Alzheimer

Uno de los obstáculos de la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer es la ausencia de un modelo en el que las placas de beta-amiloide y los ovillos causados por las proteínas tau se puedan estudiar en conjunto. Los modelos animales, que se han estudiado durante años, no siempre reflejan la evolución de la enfermedad en el cerebro humano.

«El cerebro del ratón es distinto del cerebro humano tanto anatómicamente como a nivel molecular. Los hallazgos en animales no siempre se corresponden con lo que sucede en los humanos», dice el Dr. Bu.

El banco de cerebros de Florida, que brinda más de 5000 ejemplares de seres fallecidos, incluidos 3000 provenientes de pacientes con Alzheimer, ha sido un recurso clave en el avance de la investigación en lo que respecta a la causa y la evolución de la neurodegeneración. El banco de cerebros ayuda a definir la manera en que las patologías asociadas a enfermedades se correlacionan con la expresión génica, los biomarcadores y la información clínica.

En la actualidad, los investigadores están avanzando en la investigación y están creado pequeños cerebros humanos en cajas de Petri. Mediante el uso de células madre pluripotentes inducidas reprogramadas de fibroblastos dérmicos o células mononucleares periféricas, los investigadores han podido crear organoides vivos de 3 a 4 milímetros, con una estructura similar a la del cerebro humano, incluidas las capas de neuronas y ventrículos. Las células madre pluripotentes inducidas son células madre que se reprograman en laboratorios pero que son similares a las células madre embrionarias. Se generan de manera rutinaria en las instalaciones del Centro de Medicina Regenerativa como el Biotrust de Medicina Regenerativa y el Laboratorio de Regeneración Neurológica. Una célula embrionaria se puede redirigir para transformarse en una célula cerebral con el propósito de crear una enfermedad en el laboratorio para investigación.

«Estos pequeños cerebros vivientes se originan en las células de individuos con enfermedad de Alzheimer», dice el Dr. Bu. «En este sistema de modelos, podemos observar con más precisión qué ocurre en el cerebro con Alzheimer y los efectos de la variante genética ApoE ε4. Eso nos ayuda a estudiar la causa y la evolución de la enfermedad. Esperamos que este modelo de cerebro creado en el laboratorio nos lleve a comprender la patología de Alzheimer y cómo desarrollar tratamientos que nos permitan disminuir o detener su evolución».

Cuando finalmente se encuentre una terapia, se necesitará un enfoque individualizado para evitar o retrasar el inicio de los síntomas de manera exitosa, agrega Dra. Murray. 

«Los enfoques de tratamiento son diferentes para la aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer, que se desarrolla en menores de 65 años, y para la aparición tardía, que afecta a los mayores de 65 años», dice la Dra. Murray. «Esto se debe a diferencias en el lugar donde las proteínas anormales se acumulan y la frecuencia con la que ocurren enfermedades coexistentes en el cerebro envejecido».

El Dr. Bu imagina terapias futuras con enfoque múltiple que permitan tratar la placa beta-amiloide, los ovillos tau y la pérdida de neuronas. Hay muchos ensayos clínicos de fase I, II y III en curso en búsqueda de los últimos descubrimientos de laboratorio sobre el estándar diario del cuidado. El Dr. Bu dice que, en términos reales, podría tomar entre cinco y veinte años que un medicamento obtenga la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos en Estados Unidos y que se traigan nuevas opciones de tratamiento para los pacientes con Alzheimer.

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