ROCHESTER, Minnesota. Las nuevas investigaciones del Centro para Medicina Personalizada de Mayo Clinic descubren que los pacientes con leucemia mielomonocítica crónica con mutación en el gen ASXL1, un tipo raro de cáncer de la médula ósea, sufren cambios epigenéticos distintivos que activan genes nocivos y hacen que el cáncer se desarrolle con más rapidez. La mutación del gen ASXL1 también transforma la enfermedad en leucemia mieloide aguda, que es más agresiva.

El estudio se publicó en Nature Communications y ayudó a esclarecer una posible estrategia terapéutica; además, se suma al conocimiento sobre la expresión del gen ASXL1.

La epigenética se refiere a las modificaciones del material genético de una célula que controla cómo se expresan los genes y afecta la interpretación del código del ADN. Los estudios muestran que la epigenética desempeña un papel fundamental en el desarrollo y progresión de muchas enfermedades, entre ellas, el cáncer. 

«En los pacientes con estas mutaciones en el gen ASXL1, el epigenoma cambia de forma tal que permite a las células cancerosas encender genes perjudiciales para los pacientes», comenta el  Dr. Moritz Binder, hematólogo y científico en Mayo Clinic, además de autor principal del estudio. El Dr. Binder obtuvo el premio Familia Gerstner al Desarrollo Profesional  en el año 2021.

«Estos cambios en el epigenoma no afectan al prototipo mismo del ADN, sino a la forma de leer el prototipo, o sea, qué leer y qué no leer», explica el Dr. Binder.

La leucemia mielomonocítica crónica es un cáncer que suele afectar a personas de más de 60 años. Empieza en las células que forman la sangre en la médula ósea e invade el torrente sanguíneo. Casi el 40 por ciento de los pacientes con leucemia mielomonocítica crónica tienen una mutación en el gen ASXL1.

«Desgraciadamente, los pacientes con mutaciones en el gen ASXL1 no reaccionan bien y tampoco responden a los tratamientos actualmente disponibles», afirma el Dr. Binder. 

A fin de realizar el estudio, el Dr. Binder y su equipo llevaron a cabo un interrogatorio multiómico completo, mediante una variedad de métodos de secuenciación con alto rendimiento. La multiómica ofrece la oportunidad de entender cómo fluye la información subyacente de la enfermedad.

Los investigadores compararon muestras de pacientes con y sin mutaciones en el gen ASXL1 y, luego, analizaron la actividad de los genes junto con las moléculas alrededor del ADN. La investigación incluyó la expresión génica y varias modificaciones que afectan la envoltura del ADN. 

«Eso nos permitió hacer modelos de la leucemia mielomonocítica crónica con mutación del gen ASXL1 para inferir el efecto de los cambios epigenéticos, tanto de forma aislada como junto con la expresión génica de la leucemogénesis», añade el Dr. Binder. 

En general, los investigadores descubrieron que las mutaciones en el gen ASXL1 se relacionan con una sobreexpresión de los principales genes que inducen a la leucemia.

«Nuestro estudio respalda la noción de que varios genes importantes que inducen a la leucemogénesis están bajo el control de elementos reguladores en el genoma», comenta el Dr. Binder. 

Los datos plantean que estos elementos reguladores son solamente funcionales en los pacientes con leucemia mielomonocítica crónica y mutación en el gen ASXL1, por lo que podrían constituir nuevas dianas terapéuticas personalizadas. El Dr. Binder piensa trasladar pronto estos descubrimientos a ensayos clínicos de fase inicial. 

«Nuestro estudio sirve de base para trabajar continuamente en la exploración de otras maneras de apuntar con novedosos fármacos de molécula pequeña contra estos elementos reguladores específicos al paciente. Con este medio, esperamos restablecer la expresión génica normal o, cuando menos, tratar a las células cancerosas de una manera nueva para superar el efecto perjudicial de las mutaciones del gen ASXL1», concluye el Dr. Binder.

Reconocimientos

Este trabajo contó con el apoyo parcial de los subsidios del premio Familia Gerstner al Desarrollo Profesional, del Centro para Medicina Personalizada en Mayo Clinic, de la Fundación Henry J. Predolin para Investigación sobre la Leucemia, del premio a la Ciencia Clínica y Traslacional (Premio TR000136 al Desarrollo Profesional con Mentor) del Centro Nacional para el Avance de la Ciencia Traslacional, del SPORE (Programas Especializados de Excelencia en Investigación) de Mayo Clinic para cáncer de ovario y de la Academia de Cáncer de Ovario del Departamento de Defensa. 

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