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Reflexiones sobre el pasado: la primera curación con un nuevo fármaco
Papel de Mayo Clinic en el desarrollo del primer tratamiento eficaz para la tuberculosis
Patricia Thomas intentaba mantener el ánimo, pero la tos no mejoraba, ni recuperaba el peso que tanto había perdido y los sudores nocturnos habían vuelto a aparecer. Ella procuraba mantener el optimismo escribiendo a su novio, Bob Stockdale, quien durante la Segunda Guerra Mundial se encontraba a bordo de un destructor de la Marina de los Estados Unidos en el Océano Pacífico. Patricia leía y releía las cartas enviadas por él y las enfermeras la consideraban la paciente con mejor ánimo del Sanatorio Mineral Springs de Cannon Falls, Minnesota.
No se sabe si Patsy, como la llamaban sus familiares y amigos, estaba completamente consciente de que se moría; pero sus médicos sí lo estaban, puesto que en el año de 1944 que entonces corría, no existía ningún tratamiento eficaz contra la tuberculosis.
No obstante, en la ciudad de Rochester, Minnesota, y a unos 72 km (45 millas) de distancia, dos médicos de Mayo Clinic estaban a punto de hacer historia.
Feldman y Hinshaw
El Dr. William Feldman, veterinario nacido en Escocia quien luego se trasplantó al estado de Colorado, terminó por llegar a Mayo Clinic como investigador de uno de los laboratorios. Su fijación con la tuberculosis comenzó pronto en la vida debido a que su madre solía dejar a los pacientes tuberculosos dormir en el gran porche del frente de la casa para que respiraran el aire frío de la montaña, porque en aquel entonces se pensaba que eso curaba la consunción, nombre por el que se conocía a la tuberculosis en el siglo XIX. Para cuando el Dr. Charles Mayo lo contrató en el año de 1927, el Dr. Feldman ya había tenido tiempo de pensar en esos pacientes y en el rumbo de su carrera científica.
El Dr. Corwin Hinshaw, primero, fue parasitólogo interesado en estudiar pájaros y otros animales en la Universidad de California; luego pasó un tiempo en la Universidad Americana de Beirut, hasta que finalmente decidió inscribirse en la escuela de medicina a fin de lograr “entender al huésped y también al parásito”. Después de apenas dos años en la escuela de medicina ya apuntaba hacia una especialización en gastroenterología, pero en el 1933 Mayo Clinic lo contrató para el área de neumología y pronto se convirtió en un experto en pulmonía, enfermedad que en aquella época todavía cobraba muchas vidas. Su trabajo le permitió también tener contacto con gran cantidad de pacientes tuberculosos, remitidos a Mayo de sanatorios cercanos.
A pesar de que nunca se documentó cómo se conocieron los doctores Feldman y Hinshaw, una vez que lo hicieron, ambos unieron fuerzas para luchar contra un enemigo común: el bacilo de la tuberculosis.
El largo historial de la tuberculosis
Hoy en día, pocas personas se dan cuenta de cuán mortal fue —y continúa siendo— la tuberculosis. A lo largo de la historia, la tuberculosis ha tenido varios nombres: TB, consunción, tisis, escrófula, enfermedad de Pott y peste blanca. Las momias egipcias que datan del año 2400 a. C. ya muestran descomposición tuberculosa en la columna y en la lista de personas que sucumbieron a la enfermedad constan notables como el rey egipcio Tutankamón y la primera dama norteamericana Eleanor Roosevelt, escritores como Jane Austen y George Orwell, líderes religiosos como John Calvin y el libertador sudamericano Simón Bolívar. En los dos últimos siglos, la tuberculosis ha cobrado la vida de mil millones de personas en todo el mundo. En el año 2010, se diagnosticaron 8,8 millones de casos nuevos y se produjeron más de 1,2 millones de muertes, la mayoría de las cuales ocurrió en países desarrollados.
Estados Unidos, por su parte, experimentó su propia epidemia de tuberculosis antes de 1950. En ese y otros países había sanatorios por doquier para recibir a las personas con enfermedades respiratorias a fin de principalmente aislarlas del resto de la de población. Se suponía que el aire puro, un entorno limpio y una alimentación sana ayudaban, pues la idea era reforzar el sistema inmunitario del paciente para que superase de forma natural la infección. Algunos enfermos respondían mejor que otros, pero nadie sabía por qué. Muchos atravesaban por meses o años de oscilaciones entre mejoría y empeoramiento a medida que el bacilo lentamente deterioraba el tejido pulmonar, dificultaba la respiración y hacía que los pacientes tosieran sangre. Según los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades, en Estados Unidos ahora mueren por año alrededor de 500 personas a causa de la tuberculosis, mientras que en el período entre 1920 y 1940, las muertes anuales eran más de 70 000.
El primer experimento
Aquella era la situación cuando los doctores Feldman y Hinshaw empezaron su trabajo.
Ambos rebuscaron en la última literatura médica para encontrar posibles caminos que recorrer y se interesaron en un fármaco llamado promina, un compuesto de sulfona probado por la farmacéutica Parke Davis & Company para una gama de enfermedades, pero que nadie había probado contra la tuberculosis. Los científicos de Mayo se encontraban preparados; además, habían determinado que el conejillo de Indias era el modelo ideal porque podía contraer fácilmente la cepa virulenta de la tuberculosis humana y así la enfermedad seguía el curso de manera uniforme.
A partir del mes de mayo y hasta el otoño de 1940, se estudió en Rochester la promina en animales. A principios del siguiente año, se informó sobre sus resultados positivos en Proceedings del personal de Mayo Clinic. Si bien no se trataba de nada cercano a una curación, era algo que efectivamente modificaba bastante la enfermedad, tanto que los científicos lograron sacarla de la lista de “misiones imposibles”. No obstante, el Dr. Feldman comentó que sus colegas no mostraron ningún entusiasmo cuando escucharon la respectiva presentación de los científicos en la Asociación Nacional Americana de Tuberculosis.
“Solo pocos miembros del público creyeron lo que decíamos, mientras que muchos no lo entendieron y otros no sabían si estábamos desperdiciando el tiempo en busca de una sustancia quimioterapéutica eficaz”, comentó el Dr. Hinshaw en una presentación posterior.
El estudio aportó dos beneficios más: sirvió como una señal para los demás de que este equipo de la zona central del país había desarrollado un buen sistema para probar posibles compuestos contra la tuberculosis, e incitó a los dos científicos a intentar con una gama de fórmulas diferentes, entre ellas varios fármacos ya existentes que no funcionaban para otras enfermedades, pero quizás podían hacerlo con la tuberculosis.
En julio de 1943, el Dr. Feldman le escribió a Selman Waksman, un científico doctorado de la Universidad de Rutgers, para preguntarle acerca de los fármacos con los que él trabajaba y que ellos, a su vez, podían probar. La pareja de científicos había seguido los trabajos publicados por Waksman sobre componentes naturales con propiedades antibacterianas. Le solicitó también autorización para visitar su laboratorio en Nueva Jersey. Después de una cierta demora, el Dr. Waksman le extendió una invitación y en un muy frío mes de noviembre, el Dr. Feldman hizo el largo viaje por tren rumbo a la Costa Este.
En aquel entonces, el laboratorio del Dr. Waksman trabajaba en un fármaco que había sido aislado de microbios de la tierra. Albert Schatz, asistente del Dr. Waksman en el laboratorio, trabajaba largas horas en el sótano del edificio para extraer el compuesto de la solución y a menudo dormía en el piso para garantizar que el proceso no se detuviese. A pesar de que los doctores Feldman y Hinshaw no lo identificaron de inmediato, dicho compuesto era la estreptomicina.
Aquella visita del mes de noviembre está envuelta en una nube de misterio. Según el historiador Julius Comroe Jr., el Dr. Feldman urgió al Dr. Waksman a incluir a la tuberculosis en cualquier prueba inicial que hiciese sobre posibles fármacos antibacterianos… o antibióticos, según los denominó el Dr. Waksman. Además, le solicitó poner a disposición de ellos todo componente esperanzador con el que él y Hinshaw pudiesen realizar ensayos en los conejillos de Indias.
Durante el tiempo en que los doctores estuvieron en Nueva Jersey, el primer trabajo sobre la estreptomicina posiblemente ya estaba en desarrollo o quizás se encontraba en manos de los editores de revistas, pero lo cierto es que el trabajo se publicó en enero de 1944 e incluyó algunos datos respecto a los efectos sobre la tuberculosis. Sin embargo, no existen pruebas de que el equipo de Mayo supiese algo sobre la existencia del fármaco.
Finalmente, en marzo el Dr. Waksman escribió al Dr. Feldman para preguntarle si podría probar la estreptomicina. Gracias a que el Dr. Waksman era un microbiólogo y bioquímico cuyo trabajo se basaba en la investigación de plantas y tierra, él podía hacer las pruebas celulares, pero no tenía ninguna manera de llevar a cabo estudios animales ni ensayos clínicos en humanos; por tanto, necesitaba de la colaboración con Mayo Clinic para cualquier desarrollo rápido del fármaco.
Diez gramos y el comienzo de una curación
Pese a lo antedicho, los doctores Feldman y Hinshaw recibieron solo poco fármaco para trabajar y los gránulos de uno de los viales recibidos apenas pesaban diez gramos, cantidad igual al peso de dos monedas estadounidenses de 5 centavos. A fin de potencializar al máximo el uso del fármaco, se lo dividió en varias dosis que durarían desde principios de abril hasta junio y se administrarían a cuatro conejillos de Indias tuberculosos. La pequeña dosis brindó alivio a los conejillos de Indias, pero no los curó. Sin embargo, esta primera prueba logró su objetivo: demostrar que el fármaco no era excesivamente tóxico, a diferencia de un compuesto anterior conocido como actinomicina.
Entre tanto, el Dr. Waksman dialogaba con Merck & Company, compañía farmacéutica de Nueva Jersey. En una reunión celebrada en el mes de julio, los científicos de Mayo y Rutgers intentaron persuadir a los funcionarios de Merck a producir suficiente estreptomicina para abastecer al equipo de Mayo. Según el autor Peter Pringle, al final fue el propio director general, George Merck, quien accedió al plan como parte de la campaña por ganar la guerra. A partir de ese punto, el equipo de Mayo pudo empezar a realizar pruebas serias.
Antes de partir hacia Nueva Jersey, los doctores Feldman y Hinshaw habían apostado que obtendrían más fármaco y por ello, infectaron con el virus de la tuberculosis a varios conejillos de Indias. A su regreso a Minnesota, pudieron inmediatamente repetir el ensayo toxicológico y obtuvieron los mismos resultados. Cuando la Segunda Guerra Mundial los dejó escasos de técnicos, ambos doctores personalmente continuaron administrando el fármaco cada 6 horas durante 61 días consecutivos.
En agosto empezaron un gran ensayo en 25 conejillos de Indias infectados con tuberculosis y 24 animales de control. Después de 215 días, presentaron los resultados a sus colegas, o sea al personal de médicos y científicos de Mayo Clinic, posiblemente en el decimoquinto piso del Edificio Plummer… era el segundo día después de la Navidad de 1944. Los doctores repitieron el estudio en los siguientes meses y publicaron su trabajo en la Revisión Americana de la Tuberculosis.
¿Era la estreptomicina eficaz contra la tuberculosis? Para responder a quienes antes los criticaron, Feldman y Hinshaw dibujaron este gráfico muy claro:
Se preparó un gráfico para transmitir la información de los resultados publicados sobre los estudios de la estreptomicina en conejillos de Indias. La ilustración relata lo que sucedió. Revisión Americana de la Tuberculosis, 1945.
Nada que perder: la historia de Patricia Thomas
El Dr. Karl Pfeutze sabía que ya no podía hacer nada más por Patsy Thomas. En octubre de 1944, el pulmón derecho había empeorado y un cirujano de Mayo le extirpó algunas costillas, en un intento por limitar la enfermedad. Fue entonces cuando las radiografías mostraron deterioro en el pulmón izquierdo y el Dr. Pfeutze informó a Patsy que sería permanentemente transferida a Rochester para estar bajo el cuidado del Dr. Hinshaw en Mayo Clinic.
El Dr. Hinshaw coincidió con el Dr. Pfeutze en que la joven se moría y quedaba claro que la estreptomicina era la única oportunidad de salvarla. A pesar de que las pruebas en animales todavía no habían concluido, los datos eran suficientes y los doctores estaban seguros que el tratamiento experimental era razonable. Patsy le pidió al Dr. Hinshaw que prosiguiera con las inyecciones.
Consentir a lo que hoy en día se conocería como un “primer estudio en humanos” parecería ser una elección simple para quien no tiene nada que perder, pero hace falta valor para someterse a tratamientos que pueden resultar estresantes o dolorosos, sabiendo que la vida pueda extenderse quizás solo un poco… o nada. Los pacientes generalmente acceden a participar porque, según ellos mismos lo dicen, “eso puede ayudar a otros”. Por ello, las personas que participan en estudios desempeñan una función igual de importante que la de los científicos y los médicos.
En noviembre de 1944, Patsy empezó con los tratamientos. El Dr. Hinshaw tuvo que calcular las dosis, extrapolando de los ensayos en animales y quizás de dos pacientes anteriores: un anciano a quien posiblemente se le administraron algunas inyecciones en el Colonial Hospital de Rochester, pero cuyo estado era mucho peor y murió después de pocos días; y de otro hombre con tuberculosis de patógeno sanguíneo que recibió tratamiento “durante dos o tres meses” —según dice el Dr. Frank Ryan en La peste olvidada— y mostró alguna mejoría, pero murió de un coágulo sanguíneo no relacionado con el problema.
Patsy Thomas fue el primer ser humano en completar todo el período de administración de la estreptomicina para tratar la tuberculosis. Durante un período de cinco meses, recibió en total cinco ciclos del fármaco con múltiples dosis, cada uno cuidadosamente administrado, controlado y ajustado en base a las observaciones y las radiografías. Hacia abril de 1945, la enfermedad había retrocedido hasta el punto que los cirujanos pudieron extraer un pequeño pedazo del pulmón que todavía estaba infectado y dejarla libre de la mortal enfermedad.
Resultados
A pesar de que la estreptomicina solo fue el comienzo, también fue el inicio del fin de una terrible enfermedad que apenas pocas personas recuerdan ahora.
En diciembre de 1948, el Dr. Feldman escribió al Dr. Waksman, con quien en el transcurso de los años había desarrollado un constante intercambio de cartas, llamadas telefónicas y telegramas, para decirle que iba a marcharse de Rochester dentro de poco a fin de pasar un tiempo en los bosques del norte de Minnesota. El médico veterinario había terminado su propio ciclo de tratamiento para la tuberculosis (enfermedad que contrajo de un paciente o de sus propias pruebas) y ahora estaba bajo los cuidados de un especialista muy competente de Mayo de nombre Corwin Hinshaw. Luego recibió lo que a partir de ese punto se convertiría en el tratamiento estándar: estreptomicina y ácido paraaminosalicílico (PAS, por sus siglas en inglés). Un año después regresó a Mayo, con vida gracias al fármaco que su amigo y colega desarrolló y con el cual él también ayudó.
El Dr. Selman Waksman ganó el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 1952. Los doctores Feldman y Hinshaw terminaron celebrándolo con una copa a la sombra del árbol del patio trasero de la familia Feldman.
Por fin, el 8 de octubre de 1947, Patricia Thomas se convirtió en Patricia Stockdale, al casarse con Bob, el amor de su vida, después de que éste dejara la Marina. La hija de Patsy, Debra Stockdale Prihoda, dice que su madre nunca supo todo lo que significó su tratamiento ni cuál fue su participación en la historia de la tuberculosis. Añade que su madre no tenía ni idea de que su nombre aparecía en los libros sobre historia médica, ni que ella contribuyó a que alguien ganase el Premio Nobel. Patsy posiblemente nunca supo que fue la primera persona curada de tuberculosis con un nuevo fármaco exitoso, sino que tan solo llevó una vida agradecida y feliz por haber podido casarse y formar una familia.
A pesar de que su espíritu jamás decayó, su estado se debilitó con el paso de los años, además de que su salud general nunca fue estupenda. Patsy murió el 10 de junio de 1966, a la edad de 42 años. Ahora, siete décadas después, por fin se puede reconocer todo el mérito de la paciente de Mayo Clinic, señora Patricia Thomas Stockdale, por su contribución histórica en la lucha contra la tuberculosis.
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