ROCHESTER, Minnesota — Investigadores de Mayo Clinic y Stanford Medicine han desarrollado el primer análisis de sangre capaz de cartografiar el complejo ecosistema que rodea a las células cancerosas, ofreciendo una forma más precisa de predecir qué pacientes se beneficiarán de la inmunoterapia. Los hallazgos del estudio, publicados en Nature, representan un importante avance en oncología de precisión y podrían ayudar a orientar las decisiones terapéuticas en múltiples tipos de cáncer y tratamientos.

"Se trata de un cambio de paradigma completo", afirma Aadel Chaudhuri, M.D., Ph.D., profesor de oncología radioterápica en Mayo Clinic y coautor sénior del estudio. "Hasta ahora, las biopsias líquidas o los análisis de sangre se han centrado casi exclusivamente en las células tumorales. Por primera vez, podemos utilizar un sencillo análisis de sangre para comprender el microambiente tumoral, que es fundamental para determinar cómo responden los pacientes a las terapias oncológicas modernas."

Captura y cartografía del microambiente tumoral

La inmunoterapia ha transformado la atención oncológica, pero solo en algunos pacientes. Las herramientas actuales utilizadas para predecir la respuesta tumoral, como el análisis del número de mutaciones del ADN en un tumor y los niveles de determinadas proteínas en una célula cancerosa, no son capaces de captar el nivel de detalle necesario.

"Uno de los desafíos es que estos métodos existentes solo muestran asociaciones modestas", señala el Dr. Chaudhuri. "En esencia, son ‘sustitutos de sustitutos’ y no captan plenamente lo que está ocurriendo dentro del microambiente tumoral."

Para abordar esta limitación, el equipo de investigación planteó la siguiente pregunta: ¿Puede desarrollarse una lectura más precisa del microambiente tumoral a partir de una biopsia líquida de la sangre de un paciente?

Para iniciar su investigación, recurrieron a la transcriptómica espacial, una técnica avanzada que cartografía cómo interactúan distintas células dentro de un tumor. Al analizar muestras tumorales, identificaron nueve vecindarios celulares distintos, o ecotipos espaciales, cada uno representando un entorno inmunitario y estromal (las células y estructuras no cancerosas que rodean el tumor) único.

"Casi como si se tratara de un mapeo geográfico, pudimos cartografiar dónde se localizan en el microambiente tumoral estos vecindarios de células coasociadas", explica el Dr. Chaudhuri. Los 17 tipos de cáncer analizados comparten estos vecindarios; algunos son más propensos a localizarse en el borde entre el tumor y el tejido sano, mientras que otros se encuentran con mayor probabilidad en zonas más profundas del tumor. "Posteriormente, demostramos que determinados vecindarios, o ecotipos espaciales, están asociados con la supervivencia y con la respuesta a la inmunoterapia."

Uso de IA para desarrollar un sencillo análisis de sangre

Para identificar estos vecindarios tumorales, el equipo colaboró con Aaron Newman, Ph.D., profesor asociado de ciencia de datos biomédicos en Stanford Medicine y coautor sénior del estudio. El equipo de Newman desarrolló métodos para definir estos vecindarios a partir de muestras tumorales y un marco de inteligencia artificial (IA) para detectarlos en sangre.

Utilizando la metilación — marcas químicas en el ADN que ayudan a regular la actividad génica — en el ADN libre circulante liberado por los tumores al torrente sanguíneo, los investigadores crearon un análisis de biopsia líquida que detalla el microambiente tumoral más allá de sus células cancerosas. Esto significa que basta una extracción de sangre, y no una incisión, para perfilar los ecotipos espaciales del tumor.

"Es la primera vez que hemos podido caracterizar de forma no invasiva el microambiente tumoral a este nivel", afirma el Dr. Chaudhuri.

En estudios que incluyeron a más de 1.300 pacientes con múltiples tipos de cáncer, entre ellos melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga y cáncer gástrico, determinados ecotipos espaciales se asociaron de forma significativa con los resultados del tratamiento. Algunos ecotipos se predijeron como respondedores positivos a la inmunoterapia, mientras que otros se vincularon con resistencia al tratamiento y menor supervivencia. Los biomarcadores estándar mostraron una capacidad predictiva inferior.

Mejora de las decisiones terapéuticas y reducción de efectos adversos

La capacidad de predecir la respuesta a la inmunoterapia antes de iniciar el tratamiento podría tener un impacto clínico inmediato.

La terapia oncológica puede ser prolongada y conllevar efectos adversos significativos. Identificar a los pacientes con baja probabilidad de beneficiarse de la inmunoterapia podría permitir a los clínicos optar antes por terapias alternativas más eficaces.

"Si un paciente no va a responder, ese es tiempo que podríamos estar utilizando con un tratamiento diferente", afirma el Dr. Chaudhuri. "Tomar mejores decisiones desde el inicio puede mejorar directamente los resultados clínicos."

Es importante destacar que identificar una probable resistencia a la inmunoterapia no es necesariamente una mala noticia. Puede ayudar a orientar a los pacientes hacia tratamientos diferentes, más adecuados a la biología de su tumor, guiados además por el perfil personalizado de ecotipos espaciales del paciente.

Seguimiento de la evolución del cáncer en tiempo real

Dado que el análisis se basa en sangre, también abre la puerta al seguimiento continuo de cómo evoluciona el microambiente tumoral de un paciente durante el tratamiento.

En datos preliminares, los investigadores observaron que los cambios en los ecotipos espaciales podrían señalar respuesta o resistencia al tratamiento meses antes de que las técnicas de imagen tradicionales puedan hacerlo.

"Esto nos ofrece una ventana para observar cómo está cambiando el microambiente tumoral con el tiempo", afirma el Dr. Chaudhuri. "Nunca antes habíamos podido verlo de una manera práctica."

Ampliación del enfoque a distintos tipos de cáncer y otras enfermedades

Aunque el estudio inicial se centró principalmente en pacientes con melanoma, el enfoque muestra potencial en muchos tipos de cáncer, incluidos el cáncer de pulmón y el cáncer de vejiga, donde las decisiones terapéuticas son complejas y sensibles al tiempo. El equipo de investigación dispone de nuevos datos, más allá del estudio publicado, que demuestran la capacidad de predecir respuestas completas a terapias combinadas basadas en conjugados anticuerpo-fármaco (ADC). Los investigadores también consideran que este enfoque asistido por tecnología podría, en el futuro, extenderse más allá del diagnóstico y tratamiento del cáncer.

"No se trata solo del cáncer", afirma el Dr. Chaudhuri. "Podría aportar información sobre una amplia gama de enfermedades al ayudarnos a comprender entornos biológicos complejos en el organismo."

Se están llevando a cabo estudios adicionales para validar la prueba en poblaciones de pacientes más amplias y avanzar hacia su uso clínico. Los investigadores también están explorando cómo distintos patrones del microambiente tumoral pueden predecir la respuesta a otras terapias más allá de la inmunoterapia.

"Este trabajo abre una forma completamente nueva de pensar sobre la enfermedad", afirma el Dr. Chaudhuri. "En esencia, hemos descubierto un mundo que antes nos era invisible — y ahora podemos acceder a él con un simple análisis de sangre."

Aadel Chaudhuri, M.D., Ph.D., ha presentado solicitudes de patente relacionadas con la biopsia líquida y los biomarcadores oncológicos, y tiene participaciones en Droplet Biosciences y LiquidCell Dx. Aaron Newman, Ph.D., ha presentado solicitudes de patente relacionadas con la citometría digital, la biopsia líquida y los biomarcadores oncológicos. Ha actuado como consultor y tiene participaciones en CiberMed y LiquidCell Dx.

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