ROCHESTER, Minnesota — Pesquisadores da Mayo Clinic desenvolveram uma promissora terapia de edição genética capaz de corrigir diretamente uma mutação responsável pela doença renal policística autossômica dominante (DRPAD), que é a doença renal hereditária mais comum.

Uma única aplicação da terapia gênica foi capaz de retardar o crescimento de cistos renais, melhorar a saúde do coração e do fígado, além de prolongar a sobrevida em modelos pré-clínicos de DRPAD. Os resultados foram publicados na revista Nature Communications.

“Esta é a primeira vez que conseguimos demonstrar que a edição de bases pode corrigir de forma eficaz e segura uma mutação causadora de doença nos rins, em um sistema biológico complexo”, afirma Xiaogang Li, Ph.D., pesquisador em nefrologia e autor sênior do estudo. “Em vez de apenas controlar os sintomas, essa estratégia atua diretamente na causa subjacente da doença.”

A DRPAD afeta cerca de 12 milhões de pessoas em todo o mundo. A doença é causada principalmente por mutações nos genes PKD1 ou PKD2 e leva ao crescimento progressivo de cistos cheios de líquido nos rins, frequentemente resultando em insuficiência renal. Muitos pacientes também desenvolvem complicações fora dos rins, como aumento do tamanho do coração e doença hepática.

Os tratamentos atuais podem retardar a progressão da doença, mas não abordam sua origem genética. A nova abordagem, desenvolvida por pesquisadores da Mayo Clinic, utiliza uma forma de edição genética baseada em CRISPR, conhecida como edição de bases, para corrigir com precisão uma mutação de uma única letra no DNA do gene PKD1.

No estudo, os pesquisadores desenvolveram duas versões do editor de bases: uma projetada para atuar de forma ampla em múltiplos órgãos e outra direcionada especificamente às células renais. Administrada por meio de vetores virais adeno-associados (AAV), uma única dose da terapia corrigiu a mutação no gene PKD1 em uma proporção significativa de células do tecido renal e, dependendo do editor utilizado, também no coração e no fígado.

Modelos pré-clínicos tratados precocemente apresentaram redução significativa no crescimento de cistos renais, melhor função dos rins, menor aumento do coração, melhora da saúde hepática e maior sobrevida. Importante ressaltar que os pesquisadores não identificaram evidências de alterações genéticas indesejadas fora do alvo nem reações imunológicas relevantes.

“Nossos resultados sugerem que, no futuro, essa abordagem poderá se tornar um tratamento capaz de alterar de forma significativa o curso da doença”, afirma o Dr. Li. “Isso difere, em sua essência, das terapias de uso contínuo ao longo da vida, que apenas retardam a progressão.”

Historicamente, os rins têm sido um alvo desafiador para terapias de edição genética. Este estudo apresenta a primeira evidência in vivo de que a edição de bases pode funcionar de maneira eficiente no tecido renal, abrindo caminho para abordagens semelhantes em outras doenças renais hereditárias.

A equipe de pesquisa também demonstrou que a edição genética direcionada especificamente aos rins pode limitar as alterações genéticas ao órgão-alvo, uma estratégia que pode aumentar a segurança à medida que essas terapias avançam para testes em humanos.

“Ser capaz de controlar com precisão onde a edição ocorre é essencial”, afirma o Dr. Li. “Isso nos permite maximizar os benefícios e, ao mesmo tempo, minimizar os riscos.”

O trabalho impulsiona a iniciativa Genesis da Mayo Clinic, cujo objetivo é prevenir a falência de órgãos e restaurar sua função por meio da medicina regenerativa, da genômica de precisão e de terapias avançadas. 

Estudos em andamento concentram-se no aperfeiçoamento das ferramentas de edição de bases para abordar uma gama mais ampla de mutações associadas à DRPAD, na avaliação da eficácia do tratamento após a formação dos cistos e no desenvolvimento de métodos alternativos de administração — incluindo opções não virais, como nanopartículas — para viabilizar o uso clínico futuro.

“Se essas abordagens forem traduzidas com sucesso para humanos, elas poderão reduzir ou até eliminar a necessidade de medicação crônica, retardar a insuficiência renal e melhorar significativamente a qualidade de vida dos pacientes com DRPAD”, afirma o Dr. Li.

Para consultar a lista completa de autores, declarações e fontes de financiamento, consulte o estudo.

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