ROCHESTER, Minnesota — Para alguns pacientes com o tipo mais comum de câncer de pulmão, conhecido como adenocarcinoma pulmonar, há uma nova esperança. Em um novo estudo publicado no Cell Reports, os pesquisadores da Mayo Clinic encontraram vários processos genéticos e celulares até então desconhecidos que ocorrem em tumores de adenocarcinoma de pulmão que respondem bem à imunoterapia.

Um grupo de medicamentos aprovado recentemente — inibidores do checkpoint imunológico — pode aumentar a capacidade do corpo de eliminar um tumor e até mesmo impedir que o câncer volte. No entanto, embora esses medicamentos funcionem muito bem para algumas pessoas, eles não são eficazes para muitos outros pacientes, e os pesquisadores buscam entender o motivo. 

"Nosso estudo descreve os eventos que ocorrem quando o tumor de um paciente abriga apenas uma cópia de um gene causador de câncer, o que ocorre em 20% dos casos", diz Alan P. Fields, Ph. D., biólogo especializado em câncer do Centro Oncológico Integral da Mayo Clinic e pesquisador principal do estudo. 

A equipe de pesquisa descobriu que a ausência do gene que impulsiona o tumor, chamado PRKCI, resulta em tumores menos agressivos. A ausência desse gene também estimula uma resposta imune mais potente contra os tumores. De forma surpreendente, os pesquisadores observaram que essa resposta ampliada conta com a ajuda de participantes inesperados: células tumorais senescentes, também conhecidas como "células zumbis", geralmente associadas a efeitos negativos de doenças e do envelhecimento.

O estudo identificou marcadores que podem prever uma boa resposta à imunoterapia e “que, no futuro, poderão ajudar os clínicos a selecionar melhor os pacientes candidatos aos inibidores de checkpoint imunológico”, afirma Joey Nguyen, estudante de pós-graduação da Escola de Pós-Graduação em Ciências Biomédicas da Mayo Clinic e autor principal do artigo.

O adenocarcinoma de pulmão está fortemente associado ao tabagismo, mas também é o tipo de câncer de pulmão mais comum em pessoas que nunca fumaram, provavelmente devido a uma combinação de genética e outros fatores ambientais.

O laboratório do Dr. Fields, na Mayo Clinic da Flórida, pesquisa há anos o papel do gene PRKCI, responsável por impulsionar o crescimento de tumores. Esse gene também suprime o sistema imunológico, mantendo afastadas as células de defesa capazes de destruir o câncer. Como os tumores de pulmão dependem desse gene para se multiplicar, a equipe do Dr. Fields ficou surpresa ao descobrir que, nos casos em que falta uma das cópias do gene, os tumores de adenocarcinoma de pulmão ainda assim se desenvolvem. Nguyen, que estudava o PRKCI no laboratório, decidiu investigar mais sobre esses tumores incomuns.

Experimentos iniciais mostraram que os tumores sem PRKCI crescem de forma menos agressiva. A equipe também observou que, quando o PRKCI está ausente, as células de adenocarcinoma de pulmão se comportam de forma incomum em seus estágios muito iniciais de desenvolvimento, adquirindo características de células pulmonares que regeneram o tecido após uma lesão.

A equipe colaborou com o laboratório do pesquisador em biologia de sistemas Hu Li, Ph.D., para analisar o processo em nível de célula única. “Descobrimos que a perda do PRKCI obriga as células tumorais a sequestrarem um processo de regeneração pulmonar para formar o tumor”, explica Nguyen.

Acompanhando os efeitos de um gene ausente

Nguyen também observou que os tumores sem PRKCI apresentavam níveis elevados de aglomerados organizados de células imunológicas, chamados estruturas linfoides terciárias. A presença desses agrupamentos pode indicar que a terapia com inibidores de checkpoint imunológico poderia ser eficaz para um paciente. Mas seriam eles resultado da presença de apenas uma cópia do gene PRKCI?

Nguyen apresentou sua pesquisa em um seminário da pós-graduação, onde o projeto chamou a atenção do pesquisador de pós-doutorado Luis Prieto, Ph.D., que teve uma ideia. O Dr. Prieto se perguntou se os agrupamentos de células imunológicas poderiam estar ligados, de alguma forma, às células senescentes, aquelas que entram em um estado estado de interrupção do desenvolvimento. O Dr. Prieto trabalha no laboratório do pesquisador Darren Baker, Ph.D., que investiga terapias para eliminar células senescentes em diversos processos patológicos.

Os laboratórios envolvidos na colaboração ficaram surpresos ao descobrir que células tumorais senescentes realmente ativam o sistema imunológico, levando à formação de aglomerados de células imunes que combatem o tumor. “A ideia de que células senescentes possam ser benéficas em certas situações como esta é uma novidade nesse campo, já que esses ‘zumbis’ costumam estar associados a efeitos prejudiciais”, afirma o Dr. Baker, coautor correspondente do estudo.

Os resultados revelam três características tumorais que podem ajudar os médicos a identificar candidatos à terapia com inibidores de checkpoint imunológico: perda do gene PRKCI, presença de células tumorais senescentes e grande quantidade de células imunológicas agrupadas.

Além disso, explica o Dr. Fields, sua equipe já havia identificado anteriormente um medicamento aprovado que pode inibir a sinalização de PRKCI, fazendo com que um tumor que possui o gene se comporte de maneira semelhante a um tumor sem ele.

“Agora que entendemos como o PRKCI atua em um tumor pulmonar, talvez seja possível combinar um inibidor de PRKCI com imunoterapia. Assim, um futuro ensaio clínico que integre essas estratégias certamente será um caminho importante a explorar”, afirma.

Consulte o estudo para ver a lista completa de autores, declarações e informações sobre financiamento.

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