ROCHESTER, Minnesota — Investigadores de Mayo Clinic investigaron las bases moleculares del cáncer y descubrieron una nueva razón por la cual el receptor de antígeno quimérico (terapia con células CAR-T) no funciona en algunos pacientes. Este hallazgo estimuló nuevas estrategias que incorporan anticuerpos y edición genética para mejorar los resultados de este tratamiento innovador para los pacientes. Esta investigación del Dr. Saad Kenderian, consultor en hematología de Mayo Clinic, fue publicado en Nature Communications.

"Este es un hallazgo muy emocionante que ofrece una nueva esperanza de superar los desafíos de la terapia con células CAR-T que enfrentan muchos pacientes con cáncer", dice el Dr. Kenderian, autor principal de la investigación. "Describimos por primera vez un mecanismo que causa resistencia y falla de las células CAR-T, que está relacionado con una proteína producida diariamente por las células genéticamente modificadas. Esta investigación nos pone en un nuevo camino para mejorar la longevidad de la terapia con células CAR-T."

La terapia con células CAR-T es una inmunoterapia regenerativa en la que las células T de una persona se recolectan del cuerpo y se modifican genéticamente en el laboratorio para atacar las proteínas presentes en los tumores. Las células T modificadas se devuelven al paciente, donde actúan como un fármaco vivo que utiliza continuamente el poder del sistema inmunológico para reconocer y destruir tumores.

Las células CAR-T pierden su potencia

La terapia con células CAR-T es un tratamiento emergente para los cánceres de la sangre, que lleva algunos linfomas y leucemias de células B a la remisión completa. Sin embargo, este tratamiento con potencial revolucionario funciona muy bien en solo alrededor de un tercio de los pacientes con cáncer. Uno de los principales factores que lo lleva a la falla es el agotamiento de las células T. Esta condición ocurre cuando las células CAR-T se debilitan, perdiendo su capacidad de multiplicarse, atacar y eliminar las células cancerosas. El agotamiento de las células T provoca una recaída en muchos pacientes dentro de un año después de la terapia con células CAR-T.

En busca de nuevas soluciones, el equipo del Dr. Kenderian analizó las células CAR-T preinfusión de pacientes tratados con terapia con células CAR-T. Compararon los datos de pacientes que entraron en remisión con aquellos cuya terapia con células CAR-T no funcionó. También estudiaron cómo las células CAR-T mataron los linfomas, la leucemia y los tumores de mieloma múltiple cultivados en ratones de laboratorio. Compararon los resultados de ratones que respondieron bien a la terapia CAR-T con aquellos que no respondieron.

El equipo documentó una gran cantidad de la proteína interleucina-4 (IL-4) tanto en muestras humanas como en muestras de ratones con agotamiento de células CAR-T. La IL-4 es una proteína que regula la inflamación y la inmunidad. En cantidades moderadas, la proteína IL-4 actúa como un catalizador que activa el sistema inmunológico del cuerpo contra el cáncer. Este estudio encontró que a veces las células CAR-T sobrealimentadas producen demasiada IL-4.

"Descubrimos que las células CAR-T producen proteínas que no siempre son útiles para los pacientes. El exceso de proteína IL-4 sobrecarga las células y puede causar agotamiento celular", explica Carli Steart, estudiante de doctorado de la Escuela de Posgrado en Ciencias Biomédicas de Mayo Clinic y primer autor. "Este hallazgo nos llevó a explorar estrategias para modificar o eliminar la proteína IL-4 y estudiar si esto recargaría las células CAR-T y restauraría su capacidad para combatir el cáncer."

La edición genética revela una nueva comprensión

El equipo utilizó la tecnología de edición genética de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas (CRISPR, por sus siglas en inglés)  para explorar la función genética y la interacción en la terapia con células CAR-T. La CRISPR fue una herramienta clave para identificar la sobreabundancia de la proteína IL-4 en células CAR-T disfuncionales. La CRISPR actúa como una "tijera molecular" para cortar y alterar con precisión los genes de una persona. En este caso, los investigadores utilizaron la herramienta de alta tecnología para eliminar o modificar la proteína IL-4 que estaba causando la disfunción de las células CAR-T.

"Después de aplicar la tecnología de edición genética CRISPR para eliminar la proteína IL-4 de la célula, nuestro equipo documentó una mejora significativa en la capacidad de la terapia con células CAR-T para reconocer y matar el cáncer", dice el Dr. Kenderian.

Los investigadores también probaron anticuerpos monoclonales para bloquear o neutralizar la proteína IL-4. Descubrieron que esto también rejuvenecía las células CAR-T y restauraba su capacidad para bloquear el cáncer.

Se necesita investigación adicional para verificar los hallazgos científicos de este estudio. Los datos de este documento pueden servir como base para los primeros ensayos clínicos en humanos para pacientes de Mayo Clinic con agotamiento de células CAR-T.

El estudio fue financiado en parte por Kite, una compañía de Gilead, por los Centro para Medicina Personalizada en Mayo Clinic, Centro Oncológico Integral de Mayo Clinic, Centro para Bioterapéutica Regenerativa en Mayo Clinic, Institutos Nacionales de Salud, subvención del Departamento de Defensa, Asociación Minnesota para Biotecnología y Genómica Médica, y por la Fundación Predolin. Revise el estudio para obtener una lista completa de autores, divulgaciones y financiación.

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