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Gene praticamente triplica risco de doença de Alzheimer, descobre uma equipe global que inclui a Mayo Clinic
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JACKSONVILLE, Flórida — Um gene, tão poderoso que praticamente triplica o risco de desenvolvimento de doença de Alzheimer, foi descoberto por uma equipe internacional que inclui pesquisadores da Clínica Mayo. É o fator de risco genético mais potente para o desenvolvimento da doença de Alzheimer identificado nos últimos 20 anos. A descoberta foi relatada este 14 de novembro na edição online do New England Journal of Medicine.
A equipe foi composta por pesquisadores de 44 instituições de diversas partes do mundo, incluindo dez das unidades da Clínica Mayo em Flórida e Minnesota. O estudo foi liderado pelo pesquisador do Instituto de Neurologia da University College London John Hardy, Ph.D., que foi professor na Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida.
Os pesquisadores usaram novas técnicas de sequenciamento para chegar ao gene TREM2. Um sequenciamento adicional do TREM2 foi então realizado, em parte pela cientista Aleksandra Wojtas, no laboratório de Rosa Rademakers, Ph.D., da Clínica Mayo em Flórida. Os estudos levaram à identificação de um conjunto de variantes raras do TREM2, que ocorreram com maior frequência em 1.092 pacientes com doença de Alzheimer, do que em 1.107 pessoas saudáveis que compunham o grupo de controle.
A variante mais comum, a R47H, foi então avaliada em estudos suplementares de uma grande quantidade de pacientes da Alzheimer e de pessoas no grupo de controle. A cientista Minerva Carrasquillo, Ph.D., do laboratório de Steven Younkin, M.D., Ph.D., da Clínica Mayo de Jacksonville, encabeçou a genotipagem direta e a análise da variante R47H em amostras de DNA de 1.994 pacientes com doença de Alzheimer e de 4.062 pessoas do grupo de controle — indivíduos que não têm doença de Alzheimer. Os pacientes e os participantes do grupo de controle foram avaliados por médicos da Clínica Mayo, sob a liderança dos coautores do estudo Dennis Dickson, M.D.; Neill Graff-Radford, M.D.; e Ronald Petersen, M.D., Ph.D. Esses estudos suplementares mostraram, de forma inequívoca, que a variante R47H do TREM2 aumenta substancialmente o risco de doença de Alzheimer.
"A variante do TREM2 pode ser rara, mas é potente", diz Minerva Carrasquillo. "Em nossa série, ela estava presente em 1,9% dos pacientes com Alzheimer e apenas em 0,37% das pessoas do grupo de controle. Esse forte efeito compete com o da variante genética, já bem estabelecida, chamada APOE 4, que foi observado em nosso estudo e nos estudos independentes, liderados pela deCODE, que foram publicados conjuntamente. A variante R47H não é inteiramente penetrante — significando que nem todas as pessoas que têm a variante vão desenvolver a doença de Alzheimer e que nas pessoas que desenvolvem a doença outros genes e fatores ambientais têm uma participação — mas como a APOE 4 ela aumenta significativamente o risco".
Steven Younkin comenta: "A R47H é a primeira variante 'goldilocks' a apresentar uma forte associação com a doença de Alzheimer". Agora sendo identificadas, através de novas tecnologias de sequenciamento, as variantes "goldilocks" são um tipo importante de variantes raras, assim chamadas porque elas estão na medida certa, não tão raras e fortes o suficiente para apresentar associação altamente significativa em estudos genotípicos suplementares bem capacitados, como os que são realizados na Mayo.
"Há um amplo consenso de que a prevenção será a melhor maneira de controlar a doença de Alzheimer", diz Younkin. "Do meu ponto de vista, variantes comuns como a APOE 4 e variantes 'goldilocks' como a R47H do TREM2 são importantes porque elas podem ser usadas, principalmente, para identificar muitas pessoas saudáveis, com alto risco de contrair a doença de Alzheimer, que poderiam ser apropriadas para estudos clínicos sobre a prevenção.
"Pacientes, cuja doença de Alzheimer é originária de variantes genéticas de alto risco, irão transmitir essas variantes a seus filhos. Sabemos agora que leva muito tempo para a patologia da doença de Alzheimer produzir sintomas, de forma que a prevenção em crianças que recebem essas variantes seria iniciada, idealmente, quando a doença é diagnosticada em qualquer de seus pais".
"A variante encontrada em nosso estudo identifica um novo e fascinante gene da doença de Alzheimer, o TREM2, que está envolvido com o sistema imune", diz Rosa Rademakers. "Isso se encaixa bem com outras evidências que ligam o sistema imune à doença de Alzheimer, mas estudos adicionais são necessários para estabelecer o que a R47H age, de fato, alterando a função imune. Felizmente, essa variante altera um aminoácido no TREM2 e isso vai facilitar muito os estudos biológicos que virão a seguir", declara.
A pesquisa da Clínica Mayo foi financiada pelo Programa de Pesquisa da Doença de Alzheimer Robert and Clarice Smith and Abigail Van Buren e por verbas concedidas pelo Instituto Nacional do Envelhecimento aos pesquisadores Ronald Petersen, Rosa Rademakers e Steven Younkin.
Para mais informações sobre tratamento da doença de Alzheimer e outros distúrbios neurológicos na Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, contate o departamento de Serviços Internacionais pelo telefone 904-953-7000 ou envie um email para intl.mcj@mayo.edu.
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