ROCHESTER, Minnesota — Pesquisadores da Mayo Clinic e da Stanford Medicine desenvolveram o primeiro exame de sangue capaz de mapear o ecossistema complexo que envolve as células cancerígenas, oferecendo uma forma mais precisa de prever quais pacientes se beneficiarão da imunoterapia. As conclusões do estudo, publicadas na Nature, representam um grande avanço na oncologia de precisão e podem ajudar a orientar decisões terapêuticas em múltiplos tipos de câncer e modalidades de tratamento.

"Trata-se de uma mudança completa de paradigma", afirma Aadel Chaudhuri, M.D., Ph.D., professor de oncologia radioterápica na Mayo Clinic e coautor sênior do estudo. "Até agora, as biópsias líquidas ou exames de sangue se concentravam quase exclusivamente nas células tumorais. Pela primeira vez, podemos utilizar um exame de sangue simples para compreender o microambiente tumoral, que é fundamental para determinar como os pacientes respondem às terapias oncológicas modernas."

Capturando e mapeando o ambiente tumoral

A imunoterapia transformou o tratamento do câncer, mas apenas para alguns pacientes. As ferramentas atualmente utilizadas para prever a resposta tumoral, como a avaliação do número de mutações no DNA do tumor e dos níveis de determinadas proteínas na célula cancerígena, não conseguem capturar o nível de detalhe necessário.

"Um dos desafios é que esses métodos existentes apresentam apenas associações modestas", diz o Dr. Chaudhuri. "Eles são essencialmente 'substitutos de substitutos' e não capturam plenamente o que está acontecendo dentro do ambiente tumoral."

Para suprir essa lacuna, a equipe de pesquisa levantou a seguinte questão: é possível desenvolver uma leitura mais precisa do microambiente tumoral a partir de uma biópsia líquida do sangue do paciente?

Para iniciar a investigação, recorreram à transcriptômica espacial, uma técnica avançada que mapeia como diferentes células interagem dentro de um tumor. Ao analisar amostras tumorais, identificaram nove vizinhanças celulares distintas, ou ecótipos espaciais, cada uma representando um ambiente imune e estromal (as células e estruturas não cancerígenas que circundam o tumor) específico.

"Quase como em um mapeamento geográfico, conseguimos mapear onde, no microambiente tumoral, essas vizinhanças de células coassociadas estão localizadas", explica o Dr. Chaudhuri. Todos os 17 tipos de câncer testados compartilham essas vizinhanças; algumas são mais propensas a ocorrer na borda entre o tumor e o tecido saudável, enquanto outras são mais frequentemente encontradas nas regiões mais profundas do tumor. "Em seguida, demonstramos que determinadas vizinhanças, ou ecótipos espaciais, estão associadas à sobrevida e aos desfechos de resposta à imunoterapia."

Uso de IA para desenvolver um exame de sangue simples

Para identificar essas vizinhanças tumorais, a equipe colaborou com Aaron Newman, Ph.D., professor associado de ciência de dados biomédicos na Stanford Medicine e coautor sênior do estudo. A equipe de Newman desenvolveu métodos para definir essas vizinhanças a partir de amostras tumorais e uma estrutura de inteligência artificial (IA) para detectá-las no sangue.

Utilizando metilação — modificações químicas no DNA que ajudam a controlar a atividade gênica — no DNA livre circulante liberado pelos tumores na corrente sanguínea, os pesquisadores criaram um teste de biópsia líquida que detalha o microambiente tumoral para além de suas células cancerígenas. Isso significa que uma coleta de sangue, e não uma incisão, é suficiente para caracterizar os ecótipos espaciais do tumor.

"Esta é a primeira vez que conseguimos caracterizar de forma não invasiva o microambiente tumoral nesse nível", afirma o Dr. Chaudhuri.

Em estudos envolvendo mais de 1.300 pacientes com múltiplos tipos de câncer, incluindo melanoma, câncer de pulmão, câncer de bexiga e câncer gástrico, ecótipos espaciais específicos estiveram fortemente associados aos desfechos terapêuticos. Determinados ecótipos foram preditores de resposta positiva à imunoterapia, enquanto outros estiveram ligados à resistência ao tratamento e à menor sobrevida. Biomarcadores padrão apresentaram poder preditivo inferior.

Aprimorando decisões terapêuticas e evitando efeitos adversos

A capacidade de prever a resposta à imunoterapia antes do início do tratamento pode ter impacto clínico imediato.

A terapia oncológica pode ser prolongada e associada a efeitos adversos significativos. Identificar pacientes com baixa probabilidade de benefício com imunoterapia pode permitir que os clínicos optem mais cedo por terapias alternativas mais eficazes.

"Se um paciente não vai responder, esse é um tempo que poderíamos estar utilizando com outro tratamento", diz o Dr. Chaudhuri. "Tomadas de decisão mais adequadas desde o início podem melhorar diretamente os desfechos."

É importante destacar que identificar provável resistência à imunoterapia não é necessariamente uma má notícia. Isso pode ajudar a direcionar os pacientes para tratamentos mais adequados à biologia de seu tumor, orientados ainda pelo perfil personalizado de ecótipos espaciais do paciente.

Acompanhamento da progressão do câncer em tempo real

Como o teste é baseado em sangue, ele também abre caminho para o monitoramento contínuo da evolução do microambiente tumoral durante o tratamento.

Em dados preliminares, os pesquisadores observaram que alterações nos ecótipos espaciais podem sinalizar resposta ou resistência ao tratamento meses antes do que os métodos tradicionais de imagem conseguem detectar.

"Isso nos dá uma janela para entender como o microambiente tumoral está mudando ao longo do tempo", afirma o Dr. Chaudhuri. "Nunca fomos capazes de observar isso antes de maneira prática."

Ampliação da abordagem para diferentes tipos de câncer e outras doenças

Embora o estudo inicial tenha se concentrado principalmente em pacientes com melanoma, a abordagem demonstra potencial em diversos tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão e câncer de bexiga, nos quais as decisões terapêuticas são complexas e sensíveis ao tempo. A equipe de pesquisa dispõe de novos dados, além do estudo publicado, demonstrando a capacidade de prever respostas completas à terapia combinada baseada em conjugados anticorpo-fármaco (ADC). Os pesquisadores também acreditam que a abordagem assistida por tecnologia poderá, no futuro, ir além do diagnóstico e tratamento do câncer.

"Isto não se trata apenas de câncer", diz o Dr. Chaudhuri. "Pode fornecer insights sobre uma ampla gama de doenças ao nos ajudar a compreender ambientes biológicos complexos no corpo."

Estudos adicionais estão em andamento para validar o teste em populações maiores de pacientes e viabilizar sua incorporação à prática clínica. Os pesquisadores também estão explorando como diferentes padrões do microambiente tumoral podem prever resposta a outras terapias além da imunoterapia.

"Este trabalho inaugura uma forma completamente nova de pensar sobre a doença", afirma o Dr. Chaudhuri. "Essencialmente, descobrimos um mundo que antes era invisível para nós — e agora podemos acessá-lo com um simples exame de sangue."

Aadel Chaudhuri, M.D., Ph.D., detém pedidos de patente relacionados à biópsia líquida e a biomarcadores de câncer, além de participação societária na Droplet Biosciences e na LiquidCell Dx. Aaron Newman, Ph.D., detém pedidos de patente relacionados à citometria digital, biópsia líquida e biomarcadores de câncer. Ele atuou como consultor e possui participação societária na CiberMed e na LiquidCell Dx.

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